Les Britanniques innocentent Zyban® et Champix®

Un médicament condamné peut-il retrouver une virginité ? Voici le cas pendable de deux spécialités qui furent jadis prescrites dans le sevrage tabagique.

 En France certains « grands prescripteurs » ont d’abord applaudis à grands cris. L’un (Zyban® -bupropion) en 2001. L’autre (Champix® -tartrate de varénicline) en 2007. Puis on les a largement prescrits chez les fumeurs souhaitant sortir de leur esclavage-gabelle. Puis on les a voués aux gémonies : ils « déprimaient » les tabagiques, les poussaient à se suicider. La presse s’est « emparée » du sujet. Les fumeurs ont pris peur. Une raison de plus pour ne pas tenter d’arrêter. Leurs ventes, jusqu’alors très soutenues, ont plongé. Ils sont toujours sur le marché. Les promoteurs font depuis longtemps profil bas. Les fabricants (GlaxoSmithKline et Pfizer) sont, comme toujours, aux abonnés absents.

Anges britanniques

Coup de théâtre sanitaire : ils seraient, tout bien pesé, sans danger. Telles sont les conclusions d’une très large (cent-vingt mille personnes sur cinq ans) et très solide étude multidisciplinaire de l’Université de Bristol – étude que vient de publier le British Medical Journalpublication que l’on découvrira ici et là (1). Résumons : ni plus ni moins de risque que les substituts nicotiniques. Peu d’échos dans les médias (petit papier bas de page du Figaro).

Les Britanniques ne sont sans doute pas des anges, mais en matière de santé publique les habitants de cette île n’ont pas que des défauts. Notamment pour ce qui est de leur prise en charge collective de l’addiction tabagique. Nous y reviendrons quand l’actualité le voudra.

Posons que les fumeurs britanniques souhaitant de plus l’être (fumeurs) ne sont guère différents des fumeurs français. Il y a là une ample matière à réflexions.

Complotisme 1

« En France, les ventes de Champix et de Zyban sont en chute libre – avec moins de 5.500 boîtes vendues en septembre, nous apprend Le Figaro.  En raison d’une incertitude sur leurs effets indésirables et leur efficacité, ces molécules ont été retirées en 2011 du forfait annuel de 50 euros versés par l’Assurance-maladie en cas de sevrage tabagique. La Haute Autorité de santé recommande de ne les prescrire qu’après un échec des substituts nicotiniques. »

En clair ces deux médicaments ne peuvent être obtenus que sur prescription médicale, peuvent être vendus à un « prix libre » par les pharmaciens d’officine et ne sont pas remboursés par les caisses de sécurité sociale. Peuvent-ils l’être par l’un ou l’autres des « mutuelles complémentaires santé » qui ne cessent de vanter leurs mérites respectifs sur les ondes radiophoniques ?

Complotisme 2

Le Figaro poursuit en citant  le Pr Henri-Jean Aubin, addictologue à l’hôpital Paul-Brousse de Villejuif, qui demande une réhabilitation de ces médicaments en France : « Non seulement le risque suicidaire n’apparaît pas augmenté après trois mois de thérapie, mais le risque de dépression est significativement réduit avec Champix et Zyban par rapport aux gommes ou aux patches. Alors que le tabac tue 73.000 personnes par an, il n’y a aucune raison de se priver d’une possibilité thérapeutique. »

Le Figaro cite aussi l’Agence nationale de sécurité du médicament (Ansm) où le Champix « reste placé sous surveillance renforcée » : « Si ces molécules ne créent à l’évidence pas un surrisque de troubles psychiatriques, l’arrêt du tabac reste une période critique pour les patients, qui impose une grande vigilance». Mais encore ? Que doivent en conclure les prescripteurs ? Que peuvent en penser celles et ceux qui s’adressent à eux ? L’Ansm a-t-elle ou non prévu de réactualiser son propos ? (2) Faut-il attendre ici une « crise médiatique » ?

 Complotisme 3

Vérité au-delà du Channel erreurs en deçà ? Sur l’autre rive de l’Atlantique Pfizer est attaqué par, dit-on, plus de deux mille plaignants qui mettent en cause la responsabilité du géant dans les effets secondaires de son Champix®. Selon les plaignants, le producteur de la molécule n’aurait pas prévenu les consommateurs de manière adéquate. Le BMJ et les universitaires de Bristol seront-ils appelés à la barre du tribunal  de l’Alabama ?

Il y a quelques mois Pfizer réclamait un délai supplémentaire pour évaluer de nouvelles données concernant l’évaluation de la sécurité de cette molécule. S’agissait-il de celles-là ? Les auteurs sont-ils à la solde de Big Pharma ? (3) « En l’attente des décisions des jugements (qui pourraient aboutir à la reconnaissance de défaillance dans la conduite des essais cliniques préalables, avec retrait du médicament), la Food Drug Administration a exigé l’imposition d’avertissements stricts sur les boîtes » précise Lemondedutabac.com.

(1) Abstract:

 Objective To compare the risk of suicide, self harm, and depression in patients prescribed varenicline or bupropion with those prescribed nicotine replacement therapy.

Design Prospective cohort study within the Clinical Practice Research Datalink.

Setting 349 general practices in England.

Participants 119 546 men and women aged 18 years and over who used a smoking cessation product between 1 September 2006 and 31 October 2011. There were 81 545 users of nicotine replacement products (68.2% of all users of smoking cessation medicines), 6741 bupropion (5.6%), and 31 260 varenicline (26.2%) users.

Main outcome measures Outcomes were treated depression and fatal and non-fatal self harm within three months of the first smoking cessation prescription, determined from linkage with mortality data from the Office for National Statistics (for suicide) and Hospital Episode Statistics data (for hospital admissions relating to non-fatal self harm). Hazard ratios or risk differences were estimated using Cox multivariable regression models, propensity score matching, and instrumental variable analysis using physicians’ prescribing preferences as an instrument. Sensitivity analyses were performed for outcomes at six and nine months.

Results We detected 92 cases of fatal and non-fatal self harm (326.5 events per 100 000 person years) and 1094 primary care records of treated depression (6963.3 per 100 000 person years). Cox regression analyses showed no evidence that patients prescribed varenicline had higher risks of fatal or non-fatal self harm (hazard ratio 0.88, 95% confidence interval 0.52 to 1.49) or treated depression (0.75, 0.65 to 0.87) compared with those prescribed nicotine replacement therapy. There was no evidence that patients prescribed bupropion had a higher risk of fatal or non-fatal self harm (0.83, 0.30 to 2.31) or of treated depression (0.63, 0.46 to 0.87) compared with patients prescribed nicotine replacement therapy. Similar findings were obtained using propensity score methods and instrumental variable analyses.

Conclusions There is no evidence of an increased risk of suicidal behaviour in patients prescribed varenicline or bupropion compared with those prescribed nicotine replacement therapy. These findings should be reassuring for users and prescribers of smoking cessation medicines.

(2) Voici les dernières informations disponibles sur le site

2012« ZYBAN® (bupropion) est commercialisé en France depuis le 17 septembre 2001 dans l’indication « aide au sevrage tabagique accompagné d’un soutien de la motivation à l’arrêt du tabac chez l’adulte présentant une dépendance à la nicotine ».

En février 2002, le Comité des Spécialités Pharmaceutiques (CSP) de l’Agence Européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA), a engagé une procédure de réévaluation du rapport bénéfice/risque de cette spécialité dans l’indication du sevrage tabagique, à la demande des autorités sanitaires allemandes.

Ce médicament fait l’objet d’un suivi de pharmacovigilance renforcé depuis sa mise sur le marché. Ainsi dès septembre 2001, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) a attiré l’attention sur les risques de survenue de convulsions, d’abus ou de dépendance et rappelé les conditions d’utilisation et de prescription. En janvier 2002, l’Afssaps a rendu public un premier bilan des données de pharmacovigilance après un trimestre de commercialisation.

Depuis 1991, environ 31,5 millions de patients, dont 9 millions dans l’indication sevrage tabagique, ont été traités par cette molécule dans le monde.

En France, entre le 17 septembre 2001 et le 15 février 2002, environ 226 000 patients ont été traités durant 5,9 semaines en moyenne.

Pendant cette période, 666 notifications d’effets indésirables ont été transmises à l’Afssaps ou au laboratoire. Les effets indésirables rapportés sont principalement des réactions cutanées ou allergiques, des troubles neuropsychiatriques (insomnie, angoisse ou dépression), des troubles neurologiques (vertiges, céphalées ou convulsions) et quelques effets cardiovasculaires notamment hypertension artérielle, angor et/ou infarctus du myocarde.

Huit décès ont également été rapportés. Dans deux cas, la relation avec ZYBAN® est écartée. 4 cas concernent des morts subites ou inexpliquées parmi lesquels 3 patients présentaient des antécédents ou des facteurs de risque pouvant expliquer l’évolution fatale. Dans les deux derniers cas, le rôle du ZYBAN® ne peut pas être exclu (rupture d’anévrisme chez un patient hypertendu, arrêt cardiaque avec œdème de la glotte chez un patient traité par antibiotique).

L’analyse du profil de sécurité d’emploi ne met pas en évidence d’effets indésirables inattendus nécessitant la prise de mesures complémentaires immédiates. Toutefois, l’Afssaps reste vigilante et poursuit la surveillance de ce médicament en s’appuyant sur ses réseaux de vigilance (centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) et centres d’évaluation et d’information sur les pharmacodépendances (CEIP) auxquels les médecins, chirurgiens-dentistes, pharmaciens ou sages-femmes ont l’obligation de signaler immédiatement tout effet indésirable grave ou inattendu et tout cas de pharmacodépendance ou d’abus grave.

L’Afssaps rappelle que ZYBAN® est disponible uniquement sur prescription médicale dans le respect strict des contre-indications, mises en garde et précautions d’emploi, telles qu’elles sont définies dans l’autorisation de mise sur le marché. »

2008 « Champix® (tartrate de varénicline) est un médicament indiqué dans l’aide au sevrage tabagique chez l’adulte. Il a obtenu une AMM européenne en septembre 2006. La notification de troubles dépressifs et suicidaires chez des patients en cours de sevrage tabagique, dont certains ne présentaient aucun antécédent, conduit l’EMEA et l’ensemble des agences nationales à informer les professionnels de santé et les patients sur ces risques. Toutefois, ni les données soumises à l’Emea, ni les données nationales de surveillance ne remettent en cause le rapport bénéfice / risque.

Le médicament Champix® (tartrate de varénicline) est disponible en France sur prescription médicale depuis février 2007. Sa commercialisation s’est accompagnée d’emblée d’un plan de gestion des risques européen, auquel s’ajoute un suivi de pharmacovigilance renforcé au niveau national. Entre février 2007 et mai 2008, environ 516 000 patients ont été traités par Champix® en France.

En 2007, l’évaluation des données de pharmacovigilance a conduit les autorités européennes à ajouter dans la notice le risque d’infarctus du myocarde, de troubles dépressifs et de comportements suicidaires sans qu’un lien ait été établi avec la prise de Champix®, ces symptômes pouvant apparaître lors de tout sevrage tabagique.

Plus récemment, l’analyse de données internationales de pharmacovigilance montre que des patients sans antécédents psychiatriques connus ont développé des troubles dépressifs, des idées et des comportements suicidaires. Et, certains patients présentant des troubles similaires n’avaient pas arrêté de fumer au moment de l’apparition des symptômes. En conséquence, les autorités européennes ont décidé de renforcer les mises en garde. Ainsi, le traitement doit être immédiatement interrompu en cas d’agitation, d’humeur dépressive, d’idées suicidaires ou de modifications du comportement. Cette nouvelle information sera mentionnée dans la notice destinée aux patients et le résumé des caractéristiques du produit (RCP) destiné aux professionnels.

La prudence est aussi recommandée chez les patients présentant des antécédents de maladie psychiatrique sévère (schizophrénie, troubles bipolaires, dépression caractérisée sévère), l’efficacité et la sécurité de Champix® n’ayant pas été établies chez ces patients. Une étude européenne est cependant en cours chez des patients atteints de psychose.

Fin mars 2008, le bilan de pharmacovigilance, établi après 14 mois de commercialisation en France, ne remet pas en cause le rapport bénéfice / risque de Champix®. Durant cette période, environ 468 000 patients ont été traités et environ 1 700 notifications d’effets indésirables ont été recueillies et analysées :

  • la majorité d’entre elles ne présentait pas de caractère de gravité : réactions gastro-intestinales (nausées, vomissements, douleurs abdominales), troubles du sommeil, cauchemars ou troubles psychiatriques (troubles de l’humeur, anxiété, agressivité).
  • 174 cas graves concernent essentiellement des troubles psychiatriques (92 cas), cardiovasculaires (24 cas) et neurologiques (16 cas), tels que crises d’épilepsie ou pertes de connaissance.
  • les cas de troubles psychiatriques graves (92) concernent pour l’essentiel des idées et des comportements suicidaires. Les délais de survenue des troubles psychiatriques sont variables et se répartissent tout au long du traitement. Seuls quelques cas sont survenus après l’arrêt. Lorsque l’information est précisée dans le formulaire de notification, l’évolution est favorable à l’arrêt du traitement.
  • la plupart des patients ayant développé des troubles psychiatriques graves ne présentaient pas d’antécédents psychiatriques connus avant la prise de Champix®. Plus de 50% des patients avait totalement arrêté ou fortement diminué leur consommation de tabac au moment de la survenue d’effets indésirables. Ces données confirment les observations internationales et ne permettent pas de mettre en évidence de facteur de risque de comportement suicidaire.
  • 12 décès ont été rapportés (dont 7 cas de suicide). Néanmoins, aucun lien n’a pu être établi dans ces cas avec la prise de Champix®.

L’Afssaps continue le suivi renforcé de pharmacovigilance de Champix® et rappelle que tout effet indésirable grave et/ou inattendu doit obligatoirement être immédiatement déclaré par les professionnels de santé aux centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV). »

(3) L’auteur de ces lignes rappelle n’avoir aucun intérêt particulier à écrire les lignes de ce blog – à l’exception (notable) du plaisir (coupable ?) qu’il peut y prendre.

 

 

 

 

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