Essai clinique mortel de Rennes : les conclusions des experts soulèvent de nouvelles et graves questions

 

Bonjour

Rebondissements. L’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) vient de rendre public le compte-rendu de la première réunion des experts commis pour analyser le dossier de l’affaire de l’essai clinique mortel de Rennes 1. « C’est clairement la molécule qui est en cause. L’élément commun entre les victimes, c’est bien la molécule », a commenté le Dr Dominique Martin, directeur général de l’ANSM  après cette publication. Est-ce si simple ? Les experts notent le « caractère stupéfiant et inédit » de cet accident, « ne s’apparentant a priori à rien de connu ».  Ils relèvent toutefois que des volontaires étaient relativement âgés pour ce type de tests (jusqu’à 49 ans) et que certains présentaient des facteurs de risque « vis-à-vis de certains effets indésirables médicamenteux » qui auraient dû conduire à les écarter. Des lors où se situeront les responsabilités ?

Antécédent crânien grave

A côté de problèmes de tension artérielle par exemple, ils évoquent « un antécédent de traumatisme crânien grave » chez l’un d’eux 2. Selon une source proche des auteurs du rapport, il s’agirait du volontaire décédé.  Ces experts pointent aussi « un effet lié à la dose cumulée »  de la molécule testée. Ils observent ainsi « l’absence de toxicité » de cette molécule « chez les autres volontaires dont certains avaient reçu une dose unique allant jusqu’à 100 mg ou des administrations répétées de 10 fois 20 mg, soit une dose cumulée de 200 mg ».  Les personnes hospitalisées avaient, elles, reçu 250 à 300 mg au total.

Ce n’est pas tout. Les experts jugent également « problématique » le passage d’une dose quotidienne de 20 mg administrée à un groupe précédent à celle de 50 donnée à celles qui allaient être victimes. Les progressions dans les doses auraient dû être « plus raisonnables et prudentes ». « Tout se passe comme si quelque chose lâchait ou basculait subitement à un seuil précis de dose ou de concentration » disent-ils.

IGAS et Marisol Touraine

On se souvient que la molécule « BIA 10-2474 » appartient à une famille connue d’inhibiteurs d’une enzyme (la FAAH), qui empêchent la destruction de substances naturellement produites dans l’organisme (« endocannabinoïdes »). Les experts de l’ANSM s’étonnent que la molécule BIA 10-2474 ait été administrée aux volontaires à une dose plus de dix fois supérieure à celle censée être nécessaire pour bloquer complètement l’enzyme FAAH.  Selon eux, la molécule se serait fixée « sur d’autres enzymes cérébrales » que celle initialement visée, ce qui expliquerait les troubles neurologiques observés.  On parle ici d’effet « hors-cible » de la molécule expérimentée.

L’hypothèse d’un vice de fabrication et celle de « profils génétiques particuliers » des volontaires-victimes sont écartées. Aucune trace de cannabis, d’alcool ou d’autres psychotropes « récréatifs » n’a été trouvée chez les volontaires ce qui semble invalider une piste dessinée par les enquêteurs de l’IGAS et reprise par Marisol Touraine lors d’une conférence de presse.

Ces mêmes experts relèvent en revanche des éléments « inhabituels » dans les tests préalables sur l’animal. Ils jugent ainsi « surprenant » que le laboratoire portugais ait fait des tests sur quatre espèces (rat, souris, chien et singe), au lieu de deux habituellement pour des substances ciblant le cerveau. Ce qui soulève la question de savoir si le laboratoire soupçonnait une éventuelle toxicité de sa molécule.  Autre critique de taille : la démonstration sur l’animal d’un effet antidouleur de la molécule est a priori « beaucoup trop sommaire pour poursuivre un développement, a fortiori chez l’homme ».

Les responsables de la digue

Ce Comité d’experts se réunira à nouveau le 24 mars pour établir ses conclusions définitives. Pour autant, signe de la gravité de ses observations et de ses conclusions,  il émet déjà des recommandations aux autorités françaises et internationales pour éviter un nouveau drame. A commencer par une meilleure sélection des volontaires et une augmentation plus progressive des doses administrées.

« En règle générale, l’intensité des effets secondaires est corrélée à la dose administrée. Là, cela n’a pas du tout été le cas. Il n’y a eu aucun signe avant coureur chez les premiers volontaires. C’est comme si une digue avait lâché d’un coup quelque part », explique de façon imagée le Dr Dominique Martin, le directeur de l’ANSM. La question est de savoir qui est responsable de la montée des eaux – et de la qualité de la digue.

A demain

1 Compte-rendu de la réunion du Comité Scientifique Spécialisé Temporaire (CSST) « Inhibiteurs de la FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase) » du 15 février 2016. Version du 7 mars 2016

Composition du CSST : Bernard Bégaud, Marie Germaine Bousser, Pascal Cohen, Bertrand Diquet, Pierre Duprat, Walter Janssens, Michel Mallaret, Guy Mazué, Joëlle Micaleff, Claude Monneret, Jean Louis Montastruc, Laurent Venance.

2 Extrait : « On note que la dispersion des âges des volontaires recrutés (18-55 ans) est élevée, certains étant relativement âgés, par rapport à ce que l’on observe généralement dans des études de Phase 1, première administration à l’homme. Les âges variaient de 27 à 49 ans pour les six sujets hospitalisés au CHU de Rennes. On note, de plus, l’inclusion de plusieurs volontaires pouvant être considérés comme présentant un facteur de risque vis-à-vis de certains effets indésirables médicamenteux. On relève, entre autres, un antécédent de traumatisme crânien grave (perte de connaissance) chez un volontaire ; un espace PR mesuré à plus de 240 millisecondes sur plusieurs électrocardiogrammes en pré-dose chez un autre et une pression artérielle supérieure à 140/90 mm Hg lors de 4 mesures en pré-dose. »

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