Affaire du valsartan contaminé : pourquoi le produit cancérigène n’a-t-il pas été détecté ?

Bonjour

Valsartan contaminé. « Ce sera peut-être le scandale sanitaire de l’été, voire de l’année. Et à l’échelon mondial » écrivions-nous le 3 août. Après une première salve a minima les médias généralistes français sont restés muets.

Tout avait commencé à la mi-juillet avec l’annonce du rappel international des médicaments à base de valsartan, substance des médicaments à base de valsartan fabriqué par le laboratoire chinois Zhejiang Huahai. Valsartan : substance active très largement utilisée dans la prise en charge de l’hypertension artérielle, de l’insuffisance cardiaque ainsi qu’en post infarctus du myocarde récent. Un décision de grande ampleur prise après la découverte de la contamination dans ce principe actif, de N-nitrosodiméthylamine (NDMA) substance classée par l’Organisation mondiale de la santé comme « probablement cancérogène pour l’homme en cas d’utilisation prolongée ».

Les produits concernés ont été retirés du marché et des enquêtes diligentées. Pour sa part l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) vient de publier un long questions/réponses sur son site Internet.

Valsartan et valsartan / hydrochlorothiazide : information sur le rappel des lots – Questions/réponses (08/08/2018)   (148 ko)

On s’intéressera à la question n°19 « Cette impureté serait apparue depuis une modification de procédé de fabrication en 2012, pourquoi l’impureté n’a-t-elle pas été détectée avant ? » Réponse :

« Selon les premières analyses, l’impureté identifiée serait potentiellement liée au changement du procédé de fabrication de valsartan. Elle n’a pas été détectée lors des contrôles de routine par le fabricant. En effet, cette impureté (NDMA) générée dans le cadre de ce procédé de fabrication n’était pas attendue et sa détection n’était pas prévue dans les contrôles de routine. »

La question suivante s’impose :  « Comment sont contrôlés les sites de fabrication de substances actives et de médicaments, notamment à l’étranger ? » Réponse :

«  Les fabricants de substances actives et de médicaments sont régulièrement inspectés, en Europe comme dans le reste du monde. Quel que soit leur lieu de fabrication, les médicaments (génériques ou princeps) doivent être fabriqués en respectant les mêmes référentiels européens de bonnes pratiques de fabrication (BPF). S’agissant des matières premières fabriquées en dehors de l’Union européenne, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ainsi que ses homologues des agences européennes et internationales veillent à coordonner leurs actions d’inspection pour s’assurer de la conformité aux bonnes pratiques. »

 « Ainsi, depuis 2008, un programme d’inspection coordonné des fabricants de substances actives en pays tiers associant des agences sanitaires européennes (dont l’ANSM), l’EMA (Agence européenne des médicaments), le TGA (Australie), l’US FDA (États-Unis) et l’EDQM (Direction européenne de la qualité du médicament et soins de santé) est en place. En juin 2016, près de 1 000 sites en dehors de l’Union européenne avaient été inspectés dans ce cadre. »

Mais encore ?

« D’une manière générale, les inspections des sites de fabrication de substances actives portent sur la vérification des conditions de fabrication, de distribution et d’importation. Le contrôle d’échantillons prélevés lors de ces inspections n’est pas systématique et n’est réalisé que lorsque nécessaire, par exemple lorsqu’un signal de sécurité est mis en évidence. A noter cependant que des analyses régulières sur des échantillons sont réalisées par les laboratoires officiels de contrôles des autorités compétentes (OMCLs) dans le cadre de programmes de contrôles annuels ou sont réalisés en urgence en cas de suspicion de défauts de qualité.

«  C’est ce qui est actuellement réalisé dans le cadre de ce défaut de qualité de valsartan. En outre, l’inspection permet d’établir un degré de confiance dans la qualité des pratiques des industriels qui restent en premier chef responsables de leurs pratiques et de la qualité et de la sécurité des produits de santé qu’ils mettent sur le marché, y compris en ce qui concerne les matières premières entrant dans leur composition. A cette fin, les laboratoires pharmaceutiques sont tenus de réaliser des contrôles sur les lots de matières premières et au-delà, de mettre en place un programme d’audit des fabricants avec lesquels ils collaborent. »

Beaucoup de mots et une certitude : la N-nitrosodiméthylamine (NDMA) substance classée par l’Organisation mondiale de la santé comme « probablement cancérogène pour l’homme en cas d’utilisation prolongée » n’était pas recherchée en routine dans les principes actifs destinés aux spécialités pharmaceutiques. Pourquoi ? A qui la faute ?

A demain

 

3 réflexions sur “Affaire du valsartan contaminé : pourquoi le produit cancérigène n’a-t-il pas été détecté ?

  1. Tout ce qui est mentionné dans l’article est correct mais …

    1/ Les procédés de fabrication du principe actif à usage pharmaceutique (API) sont très souvent complexes (ce qui est le cas du Valsartan). Lors de l’établissement du dossier d’enregistrement d’un nouvel API, les méthodes analytiques concernant le contrôle qualité sont décrites et les agences, lors de la délivrance de l’AMM, s’assurent de l’adéquation des méthodes analytiques proposées, et, lorsque cela est nécessaire, de leur conformité avec les exigences de la pharmacopée (Pharmacopée Européenne (cf. EDQM), USP, etc.). Tout cela a été correctement fait lors de l’enregistrement initial par les équipes de Ciba (maintenant Novartis).

    2/ Le « valsartan contaminé » est une version générique du princeps de Novartis. Pour des raisons de coûts (et sans doute également de disponibilité de l’API au regard des volumes), les génériqueurs se sont approvisionnés auprès de différents fournisseurs. Novartis est l’un de ces fournisseurs, mais pas le seul. Ainsi, le laboratoire Zhejiang Huahai est l’un de ces fournisseurs.

    3/ Dès qu’un procédé pharmaceutique est formalisé – et à plus forte raison, s’il est décrit dans le dossier d’enregistrement – le procédé est soumis à une gestion rigoureuse des changements (cf. Annexe 15 des BPF). Ainsi, un changement dans le procédé de fabrication doit faire l’objet d’une évaluation par le laboratoire, les clients doivent en être informés (cela est normalement stipulé dans le contrat entre le client et le fournisseur), et, le cas échéant, le dossier d’enregistrement doit être amendé.

    4/ D’après les informations actuelles (je ne suis pas dans le secret des dieux), Zhejiang Huahai a modifié une étape du procédé de fabrication en 2012 et a manqué à ses obligations d’information des autorités (dossier d’enregistrement) et de ses clients. Il semblerait que ce manque d’information fût délibéré afin de préserver un « avantage compétitif » sur le marché. Il est à noter qu’un tel argument est irrecevable d’un point de vue réglementaire.

    5/ Lors de synthèses en chimie, outre la réaction souhaitée, des réactions parasites plus ou moins nombreuses ont également lieu et génèrent en conséquence des produits secondaires « non souhaités » (indésirables). Ainsi la modification d’une étape de procédé nécessite, en fonction des produits et des mécanismes chimiques impliqués, de réévaluer les risques et les méthodes de contrôle, voire de définir de nouvelles méthodes. Ce travail long, fastidieux et coûteux – normalement réalisé lors des phases de développement chimique et pharmaceutique d’un nouveau produit par le fabricant du princeps – explique en partie les coûts initiaux d’un nouveau médicament. Ce sont ces coûts que les génériqueurs économisent lorsqu’ils font une simple copie « conforme » du produit initial.

    6/ Le changement de procédé effectué par Zhejiang Huahai a conduit à ce que la nouvelle version de l’API ne soit plus identique à la version initiale. C’est pourquoi il aurait été nécessaire de « jouer cartes sur table » et ainsi de réévaluer et de modifier les contrôles qualité nécessaires. C’est très exactement ce qui n’a pas été fait par Zhejiang Huahai, qui a maintenu dans l’erreur les clients génériqueurs et les agences réglementaires (en particulier les OMCL). Il ne faut pas oublier qu’en chimie analytique, on ne trouve que ce que l’on cherche. Il faut donc savoir ce qu’il faut chercher.

    7/ Les inspections réglementaires évoqués dans l’article vont d’abord concerné les conditions de fabrication des produits : en particulier hygiène, contrôle qualité (y compris contrôle des matières premières), traçabilité, formation des personnels. C’est pourquoi, il est tout à fait possible que les inspecteurs n’aient pas eu conscience de la modification du procédé (d’autant que le procédé de fabrication du Valsartan est particulièrement complexe), surtout si cette modification n’a pas été correctement documentée par le fabricant.

    Mon propos n’est pas de disculper quiconque, mais d’aider à la compréhension de l’incident concernant le « Valsartan contaminé ».
    Les agences réglementaires – en fonction de la réglementation concernée – ont des approches d’inspection différentes. Par exemple, l’US-FDA réalise une inspection avant de délivrer une AMM (PAI : Pre-Approval Inspection).
    Les objectifs d’une telle inspection sont clairement définis (cf. CPG 7346.832) :
    – Readiness for commercial manufacturing
    – Conformance to application
    – Data integrity audit
    La conformité avec le dossier d’enregistrement couvre très exactement le point qui nous préoccupe … lors de la délivrance initiale de l’AMM. Ensuite, cet aspect de conformité n’est plus un point spécifique – mais seulement un parmi de nombreux autres – des inspections des fabricants.

    Les agences européennes – sauf inspection accident (for cause inspection) – se déroulent dans un temps limité : quelques jours pour 1, 2, ou 3 inspecteurs.
    L’US-FDA en revanche a les moyens humains de rester plusieurs semaines sur un site avec une véritable équipe d’inspecteurs (3, 4, 5 inspecteurs). Il est évident que, selon le temps et les ressources humaines disponibles, il n’est pas possible d’inspecter (les Etats-Uniens disent d’ailleurs « investiguer ») avec le même niveau de détail.

    L’incident du « Valsartan contaminé » pose en outre une seconde question :
    Quid des activités de développement analytique, pas seulement dans l’industrie mais également au niveau universitaire ?
    Est-ce que les activités de recherche – en particulier le développement de nouvelles méthodes analytiques plus performantes – en chimie pharmaceutique font suffisamment l’objet de recherches approfondies ?

    Plusieurs articles publiés dans les médias européens tentent de faire porter la « faute » à l’EDQM (Pharmacopée Européenne) au prétexte qu’elle délivre les CEP – Certificate of the European Pharmacopeia – sans parfois disposer de suffisamment de ressources et d’expertise pour correctement évaluer les dossiers. Même si les pratiques actuelles de l’industrie pharmaceutique européenne (forte externalisation hors Europe) requièrent indiscutablement plus de moyens et de compétences au niveau des autorités de surveillance, il n’en reste pas moins qu’il est de la responsabilité réglementaire du fabricant (client qui achète les principes actifs, les excipients, les moyens de conditionnement, …) de s’assurer que le fournisseur travaille en conformité avec la réglementation applicable y compris avec les exigences de la pharmacopée, et, le cas échéant, en conformité avec le dossier d’enregistrement.

    Disclaimer : Je ne travaille pas pour une agence réglementaire.

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