Bonjour
23/03/2020. C’est donc une polémique sans précédent qui prend chaque jour de nouvelles dimensions : celle qui se développe à partir d’un médicament connu depuis des décennies et qui pourrait, peut-être, avoir une certaine efficacité contre une infection virale pour laquelle on ne connaît, aujourd’hui, aucune thérapeutique médicamenteuse spécifique. L’hydroxychloroquine (Plaquenil®, Sanofi-Aventis) contre le Covid-19.
Nous avons déjà rapporté, sur ce blog et sur Slate.fr, les différents éléments d’un dossier dont tout laissait penser qu’il soulèverait des questions difficiles, pharmaceutiques, méthodologiques et médicales. Mais nous étions loin d’imaginer que l’affaire pourrait, aussi brutalement, s’emballer et prendre, comme c’est le cas aujourd’hui, des dimensions politiques et éthiques sans précédent connu. Et ce en France, mais aussi à l’étranger comme en témoigne, sur ce sujet, la sortie de Donald Trump sur l’hydroxychloroquine – des propos certes corrigés, mais à la marge, par le Pr Anthony Fauci, célèbre directeur de l’Institut national américain des allergies et maladies infectieuses.
On sait qu’en France tout est né des convictions initiales et des premiers travaux préliminaires du Pr Didier Raoult, 68 ans. Directeur de l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée infection (Marseille) le Pr Raoult est une personnalité brillante, radicalement atypique et à ce titre controversée au sein d’un milieu scientifique spécialisé souvent agacé par sa propension à vanter ses propres mérites. Après avoir annoncé, via une vidéo largement médiatisée, les vertus de l’hydroxychloroquine, puis après avoir médiatisé des éléments de résultats préliminaires le Pr Raoult a estimé, au vu de la situation épidémiologique et médicale, que des travaux complémentaires n’étaient pas nécessaires.
« Conformément au serment d’Hippocrate«
C’est ainsi qu’il prescrit désormais « son » traitement (s’affranchissant de toutes les règles pharmaceutiques en vigueur -et ce au nom de l’urgence et de la morale médicale) comme il vient de l’annoncer sur son site :
« Epidémie à coronavirus Covid-19
Dans le contexte actuel de la propagation de l’épidémie à coronavirus Covid-19 sur le territoire français et dans le monde.
Conformément au serment d’Hippocrate que nous avons prêté, nous obéissons à notre devoir de médecin. Nous faisons bénéficier à nos patients de la meilleure prise en charge pour le diagnostic et le traitement d’une maladie. Nous respectons les règles de l’art et les données les plus récemment acquises de la science médicale.
Nous avons décidé :
· Pour les tous les malades fébriles qui viennent nous consulter, de pratiquer les tests pour le diagnostic d’infection à Covid 19 ;
· Pour tous les patients infectés, dont un grand nombre peu symptomatiques ont des lésions pulmonaires au scanner, de proposer au plus tôt de la maladie, dès le diagnostic :
– un traitement par l’association hydroxychloroquine (200 mg x 3 par jour pour 10 jours) + Azithromycine (500 mg le 1er jour puis 250 mg par jour pour 5 jours de plus), dans le cadre des précautions d’usage de cette association (avec notamment un électrocardiogramme à J0 et J2), et hors AMM. Dans les cas de pneumonie sévère, un antibiotique à large spectre est également associé.
Nous pensons qu’il n’est pas moral que cette association ne soit pas inclue systématiquement dans les essais thérapeutiques concernant le traitement de l’infection à Covid-19 en France. Pr Philippe Brouqui, Pr Jean-Christophe Lagier, Pr Matthieu Million, Pr Philippe Parola, Pr Didier Raoult, Dr Marie Hocquart »
Dans le même temps une pétition a été lancée pour « tester en masse, traiter à la chloroquine » et un nombre croissant de personnalités politiques réclament que ce traitement puisse, en urgence, être prescrit puisque le médicament est (pour d’autres indications) disponible sur le marché.
Pressentant l’emballement sur le sujet Olivier Véran, ministre de la Santé avait tout mis en œuvre pour qu’un essai clinique respectant les règles méthodologiques soit au plus vite mené dans différents établissements hospitaliers français – ce qui est en cours mais qui ne correspond nullement aux préconisation du Pr Raoult quant à un traitement systématique. Et le ministre de s’expliquer à plusieurs reprises, avec pédagogie, sur l’absolue nécessité (à la fois pour des raisons médicales et éthiques) de respecter une telle démarche. En soulignant que les résultats validés ne sauraient tarder.
« Tous les scientifiques jouent la carte de la prudence, sauf un »
Mais la situation est ici compliquée du fait que le Pr Raoult avait, d’emblée, été nommé membre du Conseil scientifique en charge de conseiller le gouvernement ; que le Pr Jean-François Delfraissy, président de ce comité est, sur ce sujet, en pleine phase avec le ministre ; et que le Pr Raoult dispose de nombreux relais et, désormais, de plus en plus de soutiens. En témoigne aujourd’hui un courrier adressé à Emanuel Macron et dont Le Figaro (Cécile Thibert, Emmanuel Galiero) révèle le contenu en exclusivité: le député (LR, Julien Aubert) interpelle le chef de l’État sur sa «stratégie sanitaire» face au coronavirus. En s’appuyant notamment sur les recommandations du Pr Raoult.
Dans sa lettre, cosignée par six parlementaires (Valérie Boyer, Thibault Bazin, Bernard Brochand, Sébastien Meurant, Bérangère Poletti et Patrice Verchère), Julien Aubert commence par réclamer plus de clarté sur le comité d’experts voulu par Emmanuel Macron. «Pourriez-vous nous préciser comment, quand et par qui les membres du conseil scientifique ont été sélectionnés, et sur quels critères?», interroge l’élu, avant de demander comment les «décisions sont prises» au sein de ce collège. «Ce comité d’experts, qui est scientifique et non médical, n’est pas seulement composé de spécialistes des infections aiguës. On est en droit de se demander pourquoi un spécialiste comme Didier Raoult ne préside pas ce comité et pourquoi il a pris du recul avec ces experts», a expliqué au Figaro Julien Aubert, qui a échangé avec le spécialiste marseillais.
« Si le Pr Raoult fait partie du comité d’experts, il s’en est éloigné, observe Le Figaro. Dès 2003, l’universitaire avait rendu un rapport édifiant sur l’état de la prévention et de la lutte contre les menaces infectieuses en France. Ces travaux, commandés par les ministères de la Recherche et de la Santé, avaient souligné l’importance de mieux armer le pays, tant au niveau du choix des experts que des moyens logistiques. »
La lettre des parlementaires soulève aussi, immanquablement, la question du traitement à l’hydroxychloroquine. «Nous ne parvenons pas à comprendre pourquoi le gouvernement français n’a pas pris la décision d’utiliser massivement cette arme?», dénoncent les signataires, en notant que la Tunisie et le Maroc viennent de l’adopter. «Serons-nous les derniers à nous décider à lutter efficacement contre la maladie?», s’interrogent-ils enfin, avant de questionner une dernière fois Emmanuel Macron sur le volume des stocks disponibles en France pour soigner les malades du coronavirus.
Mais Le Figaro ajoute ceci : « Compte tenu de la situation, la tentation de se jeter sur n’importe quel traitement est grande. Mais en médecine, il ne faut pas crier victoire trop vite. ‘’Pour le moment, il n’y a aucune preuve de l’efficacité de cette molécule sur la maladie, ni en prévention, ni comme traitement’’, rappelle le Dr Thierry Vial, responsable du centre de pharmacovigilance de Lyon. ‘’Nous ne disposons que de données très préliminaires qui, certes, encouragent à poursuivre des essais cliniques, mais ne suffisent pas pour traiter systématiquement les malades graves.’’ Une position unanimement partagée par les scientifiques, français comme étrangers. Tous les scientifiques jouent la carte de la prudence, sauf un. Le Pr Didier Raoult. »
A demain @jynau
Journalisme et Santé Publique 
Je croyais comprendre que Didier Raoult préconisait le test systématique et le traitement des formes légères, pour diminuer la charge virale et la contagiosité, et peut-être prévenir une aggravation secondaire. Si l’on teste le Plaquenil seulement sur les formes graves, va-t-on répondre à son hypothèse ?
Bonjour Monsieur,
Quelques remarques sur votre article :
– Vous dites « Pr Raoult a estimé, au vu de la situation épidémiologique et médicale, que des travaux complémentaires n’étaient pas nécessaires. »
=> Vous devriez à tout le moins terminer la phrase, pour ne pas tromper votre lecteur. Je me permets donc de reformule : « Il n’est pas nécessaire d’attendre les résultats d’expériences et travaux complémentaires pour déployer cette stratégie déjà appliquée en Chine et en Corée, et dont les 1ers tests cliniques en Chine et en France ont été réalisés et validés par sans doute les 2 plus grands spécialistes du domaine, en tant que tests et non en tant qu’étude scientifique, étant donné l’urgence. »
– Vous dites « la situation est compliquée du fait que le Pr Raoult avait, d’emblée, été nommé membre du Conseil scientifique en charge de conseiller le gouvernement. »
=> C’est faux il n’étais pas membre au début. Il a été invité du fait de ses actions.
– Mais c’est surtout la fin de votre article qui est, cette fois ci, mensongère :
Vous écrivez « Une position unanimement partagée par les scientifiques, français comme étrangers » à savoir que « Nous ne disposons que de données très préliminaires qui, certes, encouragent à poursuivre des essais cliniques, mais ne suffisent pas pour traiter systématiquement les malades graves.’’
Vous omettez ici les positions du professeur chinois signalé par Raoult, de tous ceux qui participé à la rédaction des guidelines en Chine et en Corée, ceux qui les appliquent, vous omettez également les praticiens en France qui non seulement approuvent l’application immédiate de la chloroquine dans les traitements, mais les appliquent dès depuis des jours. Par exemple ce docteur qui a changé d’avis : https://www.liberation.fr/checknews/2020/03/17/la-chloroquine-est-elle-finalement-utilisee-en-france-pour-traiter-le-covid-19_1781865 Cerise sur le gâteau, vous omettez également les médecins de Estrosi (https://www.nicematin.com/sante/video-teste-positif-au-coronavirus-christian-estrosi-previent-chaque-fois-que-vous-croisez-quelquun-il-y-a-un-risque-482954)
Cordialement,
Oui mais vous vous omettez de dire que six patients traités ont été retiré de la comparaison !
Dont 4 graves puisque trois en réanimation et un décédé alors qu’ils étaient sous traitement par chloroquine. Peut-être aussi par azithromycine.
D’autre part on ne sait absolument pas qu’elle était la gravité respectives des groupes traité et non traité.
D’autre part il n’y a aucune aggravation dans le groupe non traité. Ce qui ne veut pas dire grand chose de plus d’ailleurs puisque l’effectif est trop petit et que la maladie guéri à 98 % au moins.
Dilemme terrible
– par l’incurie de cette première etude Qui aurait facilement pu être plus rigoureuse mais on ne l’a pas voulu ou on l’a négligé .
– Par la croissance exponentielle du nombre de morts pendant les semaines deux au mieux qui permettront d’avoir une réponse à la question.
Et les données chinoises qui ne sont toujours pas disponible pour un médicament qui marche aussi bien : pas de publication, on ne peut pas lire ni les méthodes ni les résultats pour juger de la qualité de la preuve qui existerait de l’efficacité de la chloroquine. Et si preuve il y a on ne sait pas quelle est l’importance de la différence de survie entre les groupes
Quiconque a ces données : merci de donner le lien qui permet d’y accéder.
Bonsoir,
Je ne faisais que répondre à différentes arguments de votre billet.
Je ne suis pas sûr d’avoir lu cet nouvel argument mais importe, je vais essayer de vous partager ma compréhension, bien moins expert que le vôtre et bien d’autres, donc c’est surtout les réponses qui m’intéressent.
Vous dites : « six patients traités ont été retiré de la comparaison dont 4 cas graves et un décédé ».
C’est une manière de présenter les choses qui mériterait explicitation : que vous voulez dire ? Que des cas défavorables ont été sciemment retirés du test ? Ou bien que ne pas les comprendre dans l’étude biaise ses enseignements et conclusions cliniques ?
Quoi qu’il en soit, quand on va dans l’étude on peut lire le critère : » Six hydroxychloroquine-treated patients were lost in follow-up during the survey because of early cessation of treatment. »
Il aurait honnête de mentionner cette raison. Et je crois que le détail n’est pas inintéressant :
« Trois patients ont été transférés en unité de soins intensifs » :
I. « un transféré le jour 2 après l’inclusion qui était PCR-positif le jour 1 ». Autrement dit il n’est pas pris en compte car il n’a fait qu’un jour de traitement (oh scandale !)
II. « un transféré le jour 3 après l’inclusion qui était PCR-positif les jours 1-2 » soit après 2 jours
III. et un transféré le jour 4 après l’inclusion qui était PCR-positif le jour 1 et le jour 3; soit après 3 jours !
IV. Quant au patient décédé, il l’a été « le jour 3 après l’inclusion et était PCR-négatif le jour 2 ». Autrement dit il n’avait semble-t-il par le coronavirus (et oui moi aussi cela me pose question, mais surtout par ignorance)
Quand on le dit avec précision, cela n’a évidemment plus la même tête ! A partir de ce détail, lesquels pensez vous qu’il aurait fallu inclure ?
Vous dites ensuite : « D’autre part on ne sait absolument pas qu’elle était la gravité respectives des groupes traité et non traité. »
Moi aussi j’aurais aimé lire ces détails. Mais vous pourriez aussi le dire comme c’est écrit : il n’y a pas eu de sélection pour le traitement, hormis les contradictions : Allergy, rétinopathie, etc. Autrement dit, il n’y a pas eu de sélection de sujets présentant moins de symptômes que d’autres ! Ce qui aurait pu tout à fait être un choix pour améliorer le score final (et valable puisque reproductible par d’autres praticiens).
Enfin vous reprochez à l’étude de ne pas être assez complète en parlant d’incurie. Je ne connais pas le contexte de réalisation pour juger de cela.
En revanche j’en déduis que vous avez accès à plus d’informations que moi puisque cela suppose que ayez lu le protocole complet, les appendices et autres document soumis à l’ANSM au comité d’éthique ?
Ou vous parlez d' »incurie » parce que vous n’avez pas toutes les données encore ?
Quant aux études chinoises, je suis d’accord ça serait mieux d’avoir les données. Mais n’avez vous pas confiance en leurs auteurs pour déjà vous orienter votre confiance en ce type de thérapie ? Ou bien vous jetez tout d’un revers de main faute de données ?
Cordialement,
L »article de Gauffret soulève lui-même le problème dans la partie discussion
Cliquer pour accéder à Hydroxychloroquine_final_DOI_IJAA.pdf
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Une réponse d’un chercheur clinicien d’en bas:
An Open Letter regarding hydroxychloroquine,
There is an un-peer reviewed pdf of a paper circulating that describes an observational study conducted by Gautret et al titled « Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial »
This observational study purports to document short term outcomes for 26 people with COVID-19 who recieved hydroxychloroquine compared to 16 controls with COVID-19 who did not receive hydroxychloroquine . It is concerning that of the 26 patients known to have received hydroxychloroquine, six are immediately excluded from outcome reporting because of: worsening in severity requiring ICU admission (3 patients); death (1 patient); treatment discontinued because of nausea (1); and self hospital discharge (1).
None of the 16 control patients were reported to have worsened to require ICU care, died or expressed increased nausea.
Based on Fisher’s Exact test, there is a strong trend towards increased failure to follow-up hydroxychloroquine patients (P=0.0671) in this study. Furthermore, 5 out of these 6 excluded patients expressed signs/symptoms entirely consistent with worsening of COVID-19 (need for ICU care, death and increased nausea). Exclusion of these worsening patients from analysis could explain why the authors report positive findings on their short term (6-day) outcome of ‘virus test negative’.
In the face of this massive potential for bias, we caution readers with regards to the over-interpretation of this study’s short term results. Longer term outcomes are needed to address the concerns raised by these excluded patients.
Please feel free to forward, tweet or post the comments contained in this Open Letter attributed to the author below. We invite Gautet et al to respond.
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Gordon S. Doig
https://Solutions.EvidenceBased.net/COVID2019/
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Pour les autres questions :
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Vous dites : « six patients traités ont été retiré de la comparaison dont 4 cas graves et un décédé ».
C’est une manière de présenter les choses qui mériterait explicitation : que vous voulez dire ? Que des cas défavorables ont été sciemment retirés du test ? Ou bien que ne pas les comprendre dans l’étude biaise ses enseignements et conclusions cliniques ?
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Oui sciemment mais ouvertement , c’est écrit dans l’article (adress du pdf plus haut).
Oui ça biaise
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Quoi qu’il en soit, quand on va dans l’étude on peut lire le critère : » Six hydroxychloroquine-treated patients were lost in follow-up during the survey because of early cessation of treatment. »
Il aurait honnête de mentionner cette raison. Et je crois que le détail n’est pas inintéressant :
« Trois patients ont été transférés en unité de soins intensifs » :
I. « un transféré le jour 2 après l’inclusion qui était PCR-positif le jour 1 ». Autrement dit il n’est pas pris en compte car il n’a fait qu’un jour de traitement (oh scandale !)
II. « un transféré le jour 3 après l’inclusion qui était PCR-positif les jours 1-2 » soit après 2 jours
III. et un transféré le jour 4 après l’inclusion qui était PCR-positif le jour 1 et le jour 3; soit après 3 jours !
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Oui c’est très mal méthodologiquement parlant.
Dans un essai clinique correct on a des critères d’inclusion et d’exclusion avant d’enregistrer les patients .
Là ils ne disparaissent pas vraiment sauf un : 4 s’aggravent dont un qui meurt.
Ils auraient du être conservés.
Auraient ils conservés les aggravations dans le groupe non traité ? OU les auraient ils exclus ? En tout cas il n’y en pa pas eu.
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IV. Quant au patient décédé, il l’a été « le jour 3 après l’inclusion et était PCR-négatif le jour 2 ». Autrement dit il n’avait semble-t-il par le coronavirus (et oui moi aussi cela me pose question, mais surtout par ignorance)
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C’est que ce n’est pas parce qu’il est RT-PCR négatif qu’il n’a plus de virus.
Les faux négatifs existent.
Je ne sais pas à Marseille mais les nombreuses images vues à la télévsion sur le prélèvement ou l’auto prélèvement (l’un vu il me semble à Marseille) montrent des techniques d’écouvillonnage « sub-optimales », il ne s’agit pas d’écouvilloner les narines mais la muqueuse nasale profonde et au bout le pharynx.
Je reconnaisq que si c’est très contagieux il doit y avoir du SARS-CoV-2 dans les recessus narinaires.
Peut-être un mauvais argument pour la detection .
Mais pour l’appréciation quantitative cela joue certainement.
Ce n’est pas parce qu’il est RT-PCR négatif qu’il n’a pas le COVID19 notamment dans la seconde phase d’orage cytokinique
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Quand on le dit avec précision, cela n’a évidemment plus la même tête ! A partir de ce détail, lesquels pensez vous qu’il aurait fallu inclure ?
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Ils étaient inclus puis ont été exclus alors qu’il n’y a aucune raison .
L’artifice incroyable est qu’ils ont été secondairement exclus pour avoir cessé le traitement. Oui mais pourquoi ? Parce qu’ils s’étaient a-ggra-vés. C’est incompréhensible et inacceptable.
Si l’étude avait été mieux montée comme une vraie -étude clinqieu ce ne serait pas arrivé. Et on aiurait peut être des réponses interprétables au bénefice des patients si comme on l’espère tous ça marche
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Vous dites ensuite : « D’autre part on ne sait absolument pas qu’elle était la gravité respectives des groupes traité et non traité. »
Moi aussi j’aurais aimé lire ces détails. Mais vous pourriez aussi le dire comme c’est écrit : il n’y a pas eu de sélection pour le traitement, hormis les contradictions : Allergy, rétinopathie, etc. Autrement dit, il n’y a pas eu de sélection de sujets présentant moins de symptômes que d’autres ! Ce qui aurait pu tout à fait être un choix pour améliorer le score final (et valable puisque reproductible par d’autres praticiens).
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Il ne faut pas être naif.
Dans une étude clinique on a un tableau en général le tableau N°1, résumé de l’état des malades avant traitement pour chaque groupe et on vérifie qu’ils sont comparables.
C’est l’ABC .
L’ABC c’est aussi de tirer au sort ce qui augmenten les chances d’avoir des groupes comparables.
On sent là le biais des auteurs convaincu que ça marche et brisant la règle de l’invesytigation scientifique qui est le doute et de donner toutes ses chances à l’hypothèse contraire à celle que l’on chérit. Ils n’ont pas voulu ne pas traiter , donc n’ont pas traité les malades suivis ailleurs ni les « refuzniks ». Pas bon signe.
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Enfin vous reprochez à l’étude de ne pas être assez complète en parlant d’incurie. Je ne connais pas le contexte de réalisation pour juger de cela.
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L’incurie c’est tous les défauts cités plus haut.
Cela témoigne peut-être d’une hâte provoquée par le désir de bien faire, mais c’est mal fait et ne permet pas les conclusions qu’un peu de soin et quelques jours et malades de plus auraient permis peut-être d’atteindre : en celà c’est du gâchis.
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En revanche j’en déduis que vous avez accès à plus d’informations que moi puisque cela suppose que ayez lu le protocole complet, les appendices et autres document soumis à l’ANSM au comité d’éthique ?
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Tout ce qui est accessible c’est : https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-000890-25/FR#N
On n’y apprend rien de nourrissant.
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Ou vous parlez d’ »incurie » parce que vous n’avez pas toutes les données encore ?
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Parce que les données sont insuffisantes et désordonnées et qu’ils gâchent là une peut-être bonne idée donc dommage pour les patients.
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Quant aux études chinoises, je suis d’accord ça serait mieux d’avoir les données. Mais n’avez vous pas confiance en leurs auteurs pour déjà vous orienter votre confiance en ce type de thérapie ? Ou bien vous jetez tout d’un revers de main faute de données ?
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Mais non on ne peut croire que ce que l’on voit et on ne connait pas les auteurs et on n’a pas vu l’étude, (j’ai même demandé à des collègues réanimateurs chinois).
Tout ce qu’on sait c’est que les recommandations chinoises selon certains auteurs chinois (ce qui n’est pas un handicap, aucun dédain pour ce pays) d’un articulet , recommandent l’hydroxychloroquine parce qu’il y a une amélioration significative (statistiquement) mais on ne peut pas se contenter de « je l’ai testé ça marche »
On s’est brulé les doigts ou plutêt les doigts des patients plus d’une fois.
Donc oui sans données on n’a rien , les données sont l’essentiel.
Et il y a plein de recomandations officielles qui se révèlent nuisibles (bpeta-bloqueurs en urgence dans l’infarctus du myocarde par exemlple , il y a un livre et des articles la dessus:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23871230
Quand on va trop vite on fait souvent mal.
Les Chinois ont beaucoup publié sur le coronavirus, particulièrement le SARS-Cov-1 et l’actuel SARS-Cov-2 . De nombreux antiviraux ont été utilisés. La quasi totalité des publications portent sur des études in vitro pour connaitre le mode d’action des médicaments testés, afin de déterminer leur intérêt et des essais sur l’animal . Pa railleurs, les auteurs renseignent sur les facteurs de risque et les traitements hospitaliers . En revanche , il n’existe ABSOLUMENT aucune étude clinique comparative, même observationnelle sur l’intérêt des antiviraux ; La seule étude comparative, observationnelle porte sur la prednisolone administrée en cas de détresse respiratoire :il existe une réduction relative de mortalité statistiquement significative de 72% soit une réduction absolue de 15%, ce qui est important . Il est clair que si les médecins chinois disposaient d’un même type d’étude avec un antiviral, ils se seraient empressés de la publier . Il ne faut pas spéculer: si ce type d’étude n’apparaît pas, c’est QU’ELLE N’EXISTE PAS.