Ombres et lumières du 31ème Téléthon, les thérapies géniques, Big Pharma, Johnny Hallyday 

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Quel est l’avenir du Téléthon? Pour sa 31e édition cette manifestation caritative n’a pas atteint les promesses attendues: 75,6 millions d’euros de promesses de dons contre 80,31 millions il y a an à la même heure. Les organisateurs veulent voir ici la conséquence d’«un contexte difficile» du fait de l’hommage national rendu, le même jour à Johnny Hallyday. Une explication discutable puisque ce même Téléthon avait été placée sous l’égide du chanteur et que les organisateurs expliquent que «la France qui a pleuré Johnny Hallyday est en grande partie celle qui donne aussi pour le Téléthon».

On peut aussi percevoir ici le symptôme d’une forme d’essoufflement, les appels récurrents à la charité publique n’étant pas suivis de réalisation thérapeutiques substantielles. Plus d’un quart de siècle de surplace médical. Ou presque. Un quart de siècle de Téléthon pré-hivernaux, de mises en scène télévisées parfois outrancières, de spectacles associatifs, d’appels parfois poignants au don, de promesses chaque année reportées à des lendemains qui, eux, chanteraient.

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Thérapie génique : la belle histoire d’une première mondiale contre l’épidermolyse bulleuse

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Il est assez rare qu’une publication de Nature fasse l’ouverture des bulletins radiophoniques généralistes. Ce fut le cas aujourd’hui avec « Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells ». Une publication signée d’un groupe de vingt-cinq chercheurs allemands et italiens dirigés par Michele De Luca (Center for Regenerative Medicine “Stefano Ferrari”, Department of Life Sciences, University of Modena and Reggio Emilia).

Tous les ingrédients d’une belle histoire réunissant le savoir scientifique et la médecine solidaire. Soit un enfant âgé de 7 ans, réfugié syrien vivant en Allemagne. En juin 2015 il est admis au sein du service des grands brûlés de l’hôpital pédiatrique de Bochum. Diagnostic : épidermolyse bulleuse jonctionnelle (EBJ), la forme d’origine génétique la moins commune des épidermolyses bulleuses (EB) souvent associée à une mortalité précoce ;  une prévalence entre 1/450 000 et 1/260 000 naissances vivantes. Orphanet :

  « Les patients atteints par la plupart des formes d’EBJ nécessitent une hospitalisation en unité de soins intensifs néonatale à cause de la sévérité des lésions cutanées et des manifestions extra-cutanées, afin de surveiller l’équilibre hydro-électrolytique, et traiter le retard de croissance staturo-pondérale, l’anémie, les complications infectieuses et respiratoires, etc…

La prise en charge de la douleur est aussi extrêmement importante chez ces patients et nécessite souvent l’utilisation d’opiacés. De manière consécutive, la prise en charge doit impliquer une équipe multidisciplinaire pour assurer la coordination des soins. Le traitement dermatologique vise à éviter la formation de bulles grâce à un habillage protecteur méticuleux de la peau, en évitant tout geste traumatisant, en perçant et en évacuant le contenu des nouvelles bulles, et en prévenant les infections secondaires grâce au traitement soigneux des lésions. »

Pronostic vital engagé

« Lors de son arrivée à l’hôpital, l’enfant est écorché sur plus de la moitié du corps et ses plaies sont infectées par deux espèces bactériennes dangereuses, rapporte Le Figaro (Cécile Thibert). Les médecins tentent alors plusieurs traitements mais tous échouent. Le pronostic vital du garçon est engagé. Les médecins allemands appellent alors à l’aide une équipe de chercheurs italiens qui, en 2006, avait réalisé avec succès une greffe de peau à partir de cellules-souches génétiquement modifiées chez un patient atteint d’épidermolyse bulleuse. Le problème est que cette greffe n’a été réalisée que sur une toute petite surface de peau, environ 6 centimètres carrés. Jamais l’équipe de scientifiques italiens n’avait réalisé de greffe sur la quasi-totalité d’un corps ! »

En septembre 2015, l’équipe de Michele De Luca  au chevet de l’enfant, prélève un peu fragment de peau restée intacte, la met en culture, infecte ces cellules avec un virus vecteur d’une version corrigée du gène pathologique, multiplient les cellules ainsi génétiquement modifiées parmi lesquelles des cellules souches qui assureront, espère-t-on, une production continue d’une peau saine.

« Dès le mois d’octobre 2015, soit quatre mois après l’admission de l’enfant à l’hôpital, la peau artificielle avait atteint une taille suffisante pour couvrir l’ensemble des surfaces abîmées de son corps, poursuit Le Figaro. Entre octobre 2015 et janvier 2016, trois opérations ont permis de greffer sur le petit garçon cette nouvelle peau. Seulement huit mois après l’opération, les cellules défaillantes avaient laissé place aux cellules réparées, issues des cellules-souches génétiquement modifiées. »

Rien n’est définitivement gagné avec cette thérapie génique, certes mais l’enfant mène désormais, en Allemagne, une vie quasi normale. Et, précisent les auteurs, « l’épiderme régénéré est resté robuste et résistant aux contraintes mécaniques et n’a pas développé de cloques ni d’érosion au cours des vingt-et-un  mois de suivi ». C’est l’autre bel enseignement à garder ici en mémoire : parvenir à attendre vingt-et-un mois avant de parler, publiquement, d’une première mondiale.

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Le Nobel de médecine attribué à trois généticiens décrypteurs des rythmes circadiens

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Maîtres des horloges. Les chercheurs américains Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash et Michael W. Young sont récompensés pour avoir aidé à décrypter les rouages moléculaire des rythmes circadiens de l’ensemble des organismes vivants. Que serait la vie sur la Terre si notre planète ne tournait ni sur elle-même ni autour du soleil ? Comment la vie s’est-elle structurée à partir des mouvements et des dynamiques célestes ?

En attribuant son prix 2017 de médecine et de physiologie à  Jeffrey C. Hall, 72 ans Michael Rosbash, 73ans et Michael W. Young, 68 ans, le jury du Nobel rappele que la biologie n’est, tout bien pesé, jamais très loin de la philosophie dans son articulation avec la compréhension de nos infinis.

Horlogeries intimes

« Nous savons depuis des années que tous les organismes vivants, y compris les humains, ont une horloge biologique interne qui les aide à anticiper et à s’adapter au rythme régulier de la journée, a pris soin de rappeler le jury du Nobel. Mais comment fonctionne vraiment cette horloge ? ». Ou plus précisément en quoi la génétique, discipline triomphante depuis un demi-siècle, a-t-elle pu éclairer de ses puissantes lumières les rouages de cette horlogerie intime ?

C’est ici qu’il faut remercier les trois chercheurs américains lauréats : Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash et Michael W. Young. « Leurs découvertes expliquent comment les plantes, les animaux et les humains adaptent leur rythme biologique de manière à ce qu’il soit synchronisé avec les révolutions de la Terre » résume-t-on à Stockholm.

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Banalisation accélérée des manipulations génétiques sur les embryons humains

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Hier encore c’eût été une vague d’émotion et de commentaires enthousiastes ou indignés 1. Aujourd’hui rien ; ou quelques lignes, comme sur le site Gènéthique. Modifier le génome d’embryons humains : hier la pratique  semblait réservée à la Chine radicalement étrangère à une bioéthique que l’Occident tient encore pour universelle. Puis les Etats-Unis s’intéressèrent à ces expériences controversées, intérêt suivi d’une récente première publication contestée. Aujourd’hui il s’agit du Royaume-Uni, havre démocratique et nouveau terrain d’expérimentation de la génétique embryonnaire humaine.

Une équipe britannique vient ainsi d’annoncer avoir modifié le génome de 58 embryons humains à partir de la technique dite « CRISPR-Cas9 ». Tout est raconté, dans Nature, par Heidi Ledford : « CRISPR used to peer into human embryos’ first days ». Nature qui publie le papier original correspondant : « Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis ». Un travail mené par Mme Norah M. E. Fogarty (Human Embryo and Stem Cell Laboratory, The Francis Crick Institute, London).

L’incubateur central du « Meilleur des mondes »

Ces travaux étaient parfaitement autorisés. Ils ont été menés  et sur des embryons humains « surnuméraires » (créés à l’origine par fécondations in vitro à des fins de procréations) offerts aux chercheurs. Objectif: mieux comprendre certains mécanismes génétiques et moléculaires des premiers stades du développement humain. A cette fin les chercheurs ont éliminé un gène (le gène OCT4) peu après la fécondation de l’ovocyte par le spermatozoïde pour « tester la capacité de la technique à déchiffrer les fonctions de gènes clefs ». « Une façon de découvrir ce qu’un gène fait dans l’embryon en développement est de voir ce qui se passe quand il ne fonctionne pas », a expliqué Mme Kathy Niakan, dernière signataire de la publication.

Cette chercheuse dit espérer que d’autres équipes étudieront d’autres gènes clefs à l’avenir. Ce qui ne devrait guère tarder. A terme l’objectif (officiellement) affiché de telles manipulations est d’ « améliorer les traitements de FIV » et de comprendre les causes des fausses-couches.

A Londres (non loin de l’incubateur central du Meilleur des mondes), sept jours après la manipulation, les embryons humains ont été détruits et analysés. Où il fut démontré que l’embryon humain a besoin de la présence fonctionnelle du gène OCT4 pour se développer.

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1 Lire, sur ce thème, le (long) entretien accordé par le biologiste-prophète Jacques Testart à l’hebdomadaire Charlie Hebdo (n° 1313)

 

Autoriser les manipulations génétiques de l’embryon humain à des fins thérapeutiques ?

Bonjour

Publiée dans Nature (« Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos ») la nouvelle fait un grand bruit médiatique et soulève mille et une questions : « Gene-editing experiment pushes scientific and ethical boundaries ».

Une nouvelle fois il s’agit ici de la technique dite « Crispr-Cas9 » qui, pour résumer, permet de modifier pratiquement à volonté tel ou tel élément d’un génome. Et il s’agit de l’usage fait de cette technique sur des embryons humains – des embryons qui, cette fois, ont été conçus à cette seule fin. Dirigés par Shoukhrat Mitalipov (Center for Embryonic Cell and Gene Therapy, Oregon Health & Science University, Portland) des chercheurs chinois coréens et américains sont parvenus à corriger au stade embryonnaire l’anomalie génétique responsable d’une maladie cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique due à une mutation du gène MYBPC3).

 Possibilités réalistes

Cette équipe a créé, par fécondation in vitro, 77 embryons à partir du sperme d’un homme porteur de la mutation du gène MYBPC3. Parmi eux 19 n’ont pas été manipulés (embryons « témoins ») et parmi les 58 autres la mutation génétique a pu, via Crispr-Cas9, le plus souvent être corrigée lorsqu’elle était présente.  Les chercheurs expliquent ne pas avoir laissé se développer les embryons plus de trois jours.

Ce n’est certes pas la toute première fois que cette approche technique est utilisée sur des embryons humains. Pour autant cette publication marque une nouvelle étape dans la réédition de génomes au stade embryonnaire et donc de modifications génétiques transmissibles – un seuil généralement considéré à l’échelon international comme ne devant pas être franchi pour des raisons éthiques.  Tel commence à ne plus être le cas.

« Fin 2015, un groupe international de scientifiques, réunis par l’Académie américaine des sciences (NAS), s’était prononcé pour une suspension de ce type d’essais, arguant qu’il fallait résoudre les problèmes de sûreté et d’efficacité avant de poursuivre plus avant, rappelle Le Figaro. Mais en mars 2017, la NAS avec l’Académie américaine de médecine estimait que des progrès significatifs avaient été réalisés, ‘’ouvrant des possibilités réalistes qui méritaient de sérieuses considérations’’ ».

Convention d’Oviedo

Une nouvelle fois c’est l’argument thérapeutique qui est mis en avant, les auteurs soulignant qu’il existe environ dix mille maladies dues, comme la cardiomyopathie hypertrophique, à la mutation d’un seul gène. « Notre but est de guérir des maladies graves » expliquent-ils. Ils ajoutent que la correction génétique ainsi apportée récupérerait des embryons mutants, augmenterait le nombre d’embryons disponibles pour une implantation et, au bout du compte, améliorerait le taux de grossesse ». Certains estiment d’ores et déjà que cette méthode pourrait être appliquée à d’autres mutations génétiques, comme celles concernant les gènes BRCA1 et BRCA2 dont on sait qu’elles peuvent prédisposer aux cancers du sein et de l’ovaire.

C’est toutefois oublier la pratique du diagnostic préimplantatoire qui permet, après fécondation in vitro, de dépister les embryons indemnes d’une mutation délétère avant de les implanter. C’est aussi oublier les interdits éthiques – comme la convention d’Oviedo pour la protection des droits de l’Homme et de la dignité de l’être humain – qui n’autorise les interventions sur le génome humain « qu’à des fins préventives, diagnostiques et thérapeutiques et seulement si elles n’entraînent pas de modification dans le génome de la descendance ».

Cette convention, dont on célèbrera cette année le vingtième anniversaire en France, est le « seul instrument juridique contraignant international pour la protection des droits de l’Homme dans le domaine biomédical ». C’est aussi, il est vrai un instrument totalement ignoré par de nombreux pays. A commencer par la Chine et les Etats-Unis.

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Notre président Jupitérien va-t-il foudroyer les nouveaux vandales du génome humain ?

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Ceux qui, dans les médias, font de la science un spectacle présentent Marina Cavazzana comme une star. A son corps défendant. Née à Venise, d’un père cheminot et d’une mère institutrice, fait sa médecine à Padoue avant de rejoindre l’équipe du Pr Alain Fischer à l’Hôpital Necker-Enfants malades. Elle participe aux premiers développements, spectaculaires, de la thérapie génique permettant de traiter des enfants atteints du déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X (« bébés-bulles »). Trente ans plus tard elle coordonne le Centre d’Investigation Clinique en biothérapie de cet établissement et vient de participer à un travail prometteur de traitement de la drépanocytose. On peut la voir ici dans une conférence TED datant de 2010. C’est, pour résumer, une forte personnalité et l’une des meilleures spécialistes mondiales de la thérapie génique.

Forte personnalité : Marina Cavazzana signe aujourd’hui l’éditorial de la dernière livraison du toujours remarquable Médecine/Sciences. Où l’on voit cette experte traiter des questions éthiques soulevées par le développement de sa discipline. Quelles règles respecter, par exemple, pour inclure des patients (adultes ou enfants) dans des essais cliniques de phase I/II ? Quel statut doivent avoir ces futurs patients face au système de protection sociale ? Où est la fameuse Union européenne quand il ne s’agit d’un peu plus que de faire librement circuler des objets et des personnes ?

« Si l’Agence Européenne des Médicaments a homogénéisé les règles encadrant les qualités auxquelles la production des cellules génétiquement modifiées doivent obéir, aucune recommandation européenne ne régit l’inclusion des patients dans des protocoles de phase I/II, et chaque pays européen suit ses propres lois. En France, la loi à ce sujet est très précise : « interdiction de traiter des patients qui n’appartiennent pas au système de sécurité sociale nationale ou qui n’appartiennent pas à un pays de l’UE dans le plus grand souci de protection des patients ». Cela n’est pas vrai par exemple en Allemagne ou en Italie. »

Entre-Soi

Tout aussi difficile, mais plus lourd d’enjeux et de menaces est le débat éthique autour de ce qu’il est convenu d’appeler « l’édition du génome ». Pour Marina Cavazzana aucun doute n’est plus permis : « la technologie CRISPR est la plus importante avancée biotechnologique de ce siècle ». Résumons : CRISPR est la dernière en date et la plus spectaculaire des techniques « d’édition du génome ». Soit un ensemble de techniques de manipulations du génome via la « réécriture du matériel génétique », qui peut être appliqué aux mondes végétal et animal – et que certains commencent aussi à appliquer au génome humain 1.

C’est là un sujet majeur que la plupart des élites du monde scientifique entendent bien conserver dans leur Entre-Soi. Tel n’est pas le point de vue de Marina Cavazzana :

« Pour reprendre une phrase du généticien George Church, un pionnier de l’édition du génome : « most of what we call genome editing is really genome vandalism » [La plupart de ce que nous appelons édition du génome n’est en fait que du vandalisme du génome] ».

« Si beaucoup de défis technologiques vont trouver une solution dans les années à venir, il nous faut, très vite, donner vie à un profond débat éthique et social, afin de définir les obligations que les chercheurs doivent respecter pour éviter une utilisation erronée et dangereuse de cette technologie révolutionnaire. »

Comment « donner vie » à un « profond débat éthique et social » sur le thème de la réécriture du génome humain ? Dans la France de cet été 2017 un homme (et un seul) détient la clef. Percevant la politique comme un équivalent du mystique il a été élu président de la République. Et depuis ce matin les gazettes explique qu’il détient « tous les pouvoirs ». Lui-même entend incarner un « président jupitérien ». La génétique et l’éthique sont pleinement compatibles avec le mythologique. Est-ce trop demander à notre Jupiter élyséen que de foudroyer les nouveaux Vandales, ceux du génome humain ?

A demain

1 Sur ce thème, lire dans le même numéro de Médecine/Sciences : « CRISPR sur embryons humains : une nouvelle étape », la dernière en date des indispensables « Chroniques génomiques » de  Bertrand Jordan

 

Trente-deux ans après, trois membres de la famille du petit Grégory placés en garde à vue

Bonjour

« Vertigineux » dit Le Républicain Lorrain. Qui dit mieux ? Nous sommes le 14 juin 2017. Ce matin, vers 8 heure les gendarmes de la section de recherche de Dijon ont débarqué dans la vallée de la Vologne, là où il y a un peu plus de trente-deux ans le petit Grégory Villemin, 4 ans, a été assassiné. Ils se sont rendus dans un petit village du secteur de Bruyères. Puis ils ont interpellé et placé en garde à vue un couple de septuagénaires. « Un couple dont le nom figure depuis belle lurette dans ce dossier hors-norme et qui a été conduit à la brigade de Bruyères, révèle le quotidien régional. Les militaires leur ont signifié leurs droits, leur ont indiqué pourquoi ils étaient momentanément privés de liberté. Les qualifications pour lesquelles ils ont été placés en garde à vue sont les suivantes : complicité d’assassinat, non-dénonciation de crime, non-assistance à personne en danger et abstention volontaire d’empêcher un crime ».

Les trois personnes interpellées appartiennent à la famille Villemin : il s’agit de l’oncle et de la tante de Jean-Marie Villemin – le père du petit Grégory –, ainsi qu’une belle-sœur, a fait savoir une source proche du dossier. Une quatrième personne, la grand-mère de Grégory Villemin, Monique Villemin, est également actuellement entendue mais en audition libre – son état de santé ne permet pas d’être placée en garde à vue.

Vertigineux. Les plus de cinquante ans comprendront que c’est là un véritable séisme dans la mémoire nationale. Car l’affaire Grégory est bien l’une des plus grandes énigmes criminelles de l’histoire judiciaire française. La mémoire revient à grande vitesse. Le corps sans vie de Grégory Villemin, 4 ans, retrouvé au soir du 16 octobre 1984, pieds et poings liés dans les eaux de la Vologne. Bernard Laroche, un cousin de Jean-Marie Villemin, inculpé d’assassinat, incarcéré, remis en liberté le 4 février 1985. Son assassinat par Jean-Marie Villemin d’un coup de fusil de chasse. Jean-Marie Villemin condamné pour ce meurtre à quatre ans de prison en 1993.

L’affaire Libération-Duras

Juillet 1985, le juge Jean-Michel Lambert porte soudain ses soupçons sur Christine Villemin. La mère est qui totalement innocentée en 1993 au terme d’un non-lieu retentissant pour « absence totale de charges ».

La mémoire journalistique revient au pas de charge. C’est aussi en 1985, et la demande de Serge July, que Marguerite Duras se rend à Lépanges-sur-Vologne pour le journal Libération. La mère de Grégory refuse de parler à l’écrivaine. Le 17 juillet de cette année-là Libé publie une tribune signée Duras, qui pointe la culpabilité criminelle de Christine Villemin 1. « Sublime, forcément sublime… ». L’article est certes précédé d’un avertissement, « La transgression de l’écriture », rédigé par Serge July, qui rappelle la liberté inhérente à l’écriture de l’artiste. Il n’empêche, l’affaire fait scandale. Comment aurait-il pu en être autrement ?

Dans sa biographie Marguerite Duras (Gallimard), Laure Adler expliquera en 1998 que « Marguerite Duras se défendra toujours de ce « sublime, forcément sublime ». Huit ans plus tard le journaliste Denis Robert (qui suivait en 1985 l’affaire Grégory pour Libération ) révèle que le texte est en réalité une « version allégée » d’une première tribune, refusée par la rédaction du journal, et dans laquelle Marguerite Duras « développait l’idée qu’une mère qui donne la vie a le droit de la retirer ». Où est la vérité ?

Vertiges de la mémoire. 1985 : c’est le début des « empreintes génétiques » utilisée à des fins d’enquête criminelle; en Angleterre grâce à Alec Jeyffreys. La quête de l’ADN sur les bords de la Vologne ne commencera qu’en 1999, puis en 2008 – l’ADN est alors recherché sur les scellés. En 2013, mise au jour de nouvelles traces d’ADN sur les cordelettes ayant servi à entraver le corps de l’enfant relance une nouvelle fois l’affaire. Puis le procureur général de la cour d’appel de Dijon assure que c’est là une nouvelle impasse. « Il y a toujours un espoir, dans la mesure où le dossier n’est pas fermé. Mais, d’un point de vue scientifique, l’espoir s’éloigne », avait-il alors déclaré.

Au delà des vertiges, que peut-on dire, aujourd’hui 14 juin 2017 ?

A demain

1 Sur l’écriture et les grandes affaires criminelles on lira avec le plus vif intérêt la réédition de « Trois crimes rituels » de Marcel Jouhandeau (Les Editions du Chemin de fer)