Cannabis: découverte des raisons qui font qu’il réduit votre aptitude à vivre en société

Bonjour

08/07/2020 On ne remerciera jamais assez les chercheurs qui nous éloignent, pour un instant, de l’actualité pandémique, de ses polémiques, de ses intrications avec la politique. Merci donc aux auteurs d’une publication de Nature consacrée à l’étude des effets cérébraux de la consommation de cannabis 1. Chacun sait, ou presque, que cette consommation peut, chez l’homme, mener à des changements comportementaux et notamment à une réduction des interactions sociales. Pourquoi ? Est-ce la conséquence des plaisirs induits par ce produit ?

Pour mieux comprendre le phénomène, le chercheur Inserm Giovanni Marsicano et son équipe du NeuroCentre Magendie (Inserm/Université de Bordeaux), en collaboration avec l’équipe de Juan Bolaños de l’université de Salamanque se sont penchés sur la souris. Et ils viennent, nous dit l’Inserm, d’identifier chez elle et pour la première fois «  les mécanismes cérébraux qui sous-tendent la relation entre cannabis et diminution de la sociabilité 2 ». Traduction pour attirer les journalistes : « Des cellules cérébrales en forme d’étoile éclairent le lien entre consommation de cannabis et sociabilité ».

Plus largement, leurs travaux de ces chercheurs visent à améliorer les connaissances sur le fonctionnement des récepteurs cannabinoïdes (les récepteurs cérébraux qui interagissent avec les composés chimiques du cannabis). Dans leur publication de Nature, ils montrent qu’après une exposition au cannabis, les changements comportementaux liés à la sociabilité interviennent suite à l’activation de récepteurs cannabinoïdes spécifiques, localisés dans des astrocytes – dont la forme n’est pas sans rappeler celles des étoiles.

« Le cannabis thérapeutique revient sur le devant de la scène »

En 2012, Giovanni Marsicano et son équipe avaient déjà observé que les récepteurs cannabinoïdes ne sont pas seulement présents sur la membrane des cellules, comme on le croyait jusque-là. Certains de ces récepteurs sont également localisés sur la membrane des mitochondries. Cette nouvelle étude intervient après l’identification par l’équipe de récepteurs cannabinoïdes localisés sur la membrane des mitochondries présentes dans les astrocytes. Entre autres fonctions, ces cellules jouent un rôle très important dans le métabolisme énergétique du cerveau : elles captent le glucose dans le sang et le métabolisent en lactate, qui vient nourrir les neurones.

« Etant donné l’importance des astrocytes et de l’utilisation de l’énergie pour le fonctionnement cérébral, nous avons voulu comprendre le rôle de ces récepteurs cannabinoïdes bien particuliers, et les conséquences sur le cerveau et sur le comportement lorsqu’ils sont exposés au cannabis », explique Giovanni Marsicano. Les chercheurs ont alors « exposé » des souris au THC, le principal composé psychoactif du cannabis. Et ils ont observé que l’activation persistante des récepteurs cannabinoïdes mitochondriaux situés dans les astrocytes entraînait une cascade de processus moléculaires menant à un dysfonctionnement du métabolisme du glucose dans les astrocytes.

« Notre étude est la première à montrer que la baisse de sociabilité parfois associée à la consommation de cannabis est la conséquence d’une altération du métabolisme du glucose dans le cerveau. Elle ouvre aussi de nouvelles pistes de recherche pour trouver des solutions thérapeutiques afin de pallier certains des problèmes comportementaux résultant d’une exposition au cannabis. En plus, elle révèle l’impact direct du métabolisme énergétique des astrocytes sur le comportement », précise Giovanni Marsicano.

L’Inserm ajoute qu’à l’heure « où le débat autour du cannabis thérapeutique revient sur le devant de la scène » (sic), les chercheurs estiment que ce type de recherche est nécessaire pour mieux comprendre la manière dont les différents récepteurs cannabinoïdes de l’organisme interagissent avec cette drogue, et si certains d’entre eux sont particulièrement associés à des effets délétères. De tels travaux permettraient en effet d’assurer une prise en charge optimale pour les patients qui pourraient avoir recours à ce type de thérapie. Merci.

A demain @jynau

1 Glucose metabolism links astroglial mitochondria to cannabinoid effects Daniel Jimenez-Blasco , Arnau Busquets-Garcia, Etienne Hebert-Chatelain , Roman Serrat, Carlos Vicente-Gutierrez, Christina Ioannidou,Paula Gómez Sotres, Irene Lopez-Fabuel, Monica Resch, Eva Resel, Dorian Arnouil , Dave Saraswat, Marjorie Varilh, Astrid Cannich, Francisca Julio-Kalajzic, Itziar Bonilla-Del Río, Angeles Almeida, Nagore Puente, Svein Achicallende, Maria-Luz Lopez-Rodriguez, Charlotte Jollé, Nicole Déglon, Luc Pellerin, Charlène Josephine, Gilles Bonvento, Aude Panatier, Beat Lutz, Pier-Vincenzo Piazza Manuel Guzmán, Luigi Bellocchio, Anne-Karine Bouzier-Sore, Pedro Grandes, Juan P.Bolaños and Giovanni Marsicano

Nature, juillet 2020 DOI : 10.1038/s41586-020-2470-y

2 Sociabilité : aptitude à vivre en société. Synon. littér. socialité (dér. s.v. social).

« Que peut devenir la sociabilité humaine entre un prince que le despotisme hébète et un paysan que l’esclavage abrutit? » (Hugo, Rhin, 1842, p. 441).

« Intelligence et sociabilité doivent être replacées dans l’évolution générale de la vie. Pour commencer par la sociabilité, nous la trouvons sous sa forme achevée aux deux points culminants de l’évolution, chez les insectes hyménoptères tels que la fourmi et l’abeille, et chez l’homme » (Bergson, Deux sources, 1932, p. 121).

Covid-19 : non, l’hydroxychloroquine ne serait pas efficace en prévention de l’infection

Bonjour

08/07/2020. Sous le soleil de Marseille, le Pr Didier Raoult twette : «Merci  à SAS Le Prince Albert II de nous avoir fait l’honneur de nous rendre visite, ce matin, à l’IHU Méditerranée Infection ». A Paris on publie : les patients traités «au long cours» avec de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine n’ont pas été moins touchés par des formes graves de Covid-19 durant l’épidémie, conclut une large étude française 1 ; une étude réalisée par Epi-phare, structure originale réunissant l’Agence du médicament (ANSM) et l’Assurance Maladie ce qui permet d’avoir accès à des données jusqu’alors inconnues ou masquées.  

« L’épidémie de Covid-19 est une pandémie mondiale avec plus de 9 millions de cas signalés au 26 juin 2020, dont près de 485 000 décès, rappellent les auteurs. Des traitements efficaces seraient nécessaires de toute urgence, et actuellement plus de six cents essais cliniques sont en cours à travers le monde. L’efficacité des antipaludéens de synthèse (hydroxychloroquine HCQ ou chloroquine) associés ou non à l’azithromycine est débattue depuis le début de la pandémie. Peu d’études ont évalué l’action préventif de ces produits sur l’infection à Covid-19. »

Objectif de l’étude : évaluer le risque d’hospitalisation, le risque d’intubation oro-trachéale et le risque de décès pour Covid-19 chez les patients utilisant des antipaludéens de synthèse (APS) au long cours et de les comparer aux risques en population générale.

Ce travail a été réalisé à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) et des informations recueillies à partir des séjours hospitaliers (PMSI) liés à la COVID-19 et remontées exceptionnellement de manière hebdomadaire et accélérée. Plus précisément les analyses ont porté sur les données issues de la remontée du 2 juin 2020 qui comprenait les informations de 71 901 patients hospitalisés pour COVID-19 sur l’ensemble du territoire national.

« Un sur-risque d’hospitalisation, d’intubation et de décès »

La population considérée sous APS au long cours était constituée par l’ensemble des personnes ayant reçu au moins six délivrances remboursées d’APS (HCQ ou chloroquine) entre le 1er janvier 2019 et le 15 février 2020, dont la dernière au cours du dernier trimestre 2019 ou début 2020. Cette population était constituée de 54 874 patients : 84,3% étaient des femmes, l’âge moyen était de 55,3 ans ; environ 55% résidaient dans un des territoires les plus touchés par l’épidémie (Grand Est, Île-de-France, Auvergne-Rhône-Alpes, Bourgogne-Franche-Comté, Centre-Val de Loire, Hauts-de-France).

Deux types d’études complémentaires ont été réalisées : une étude de type «observé – attendu»  et une étude de cohorte exposés/non-exposés. On lira ici le détail de la méthodologie et les résultats chiffrés. Conclusion, prudente :

« Les résultats mettent en évidence un sur-risque d’hospitalisation, d’intubation et de décès liés au COVID-19 parmi les patients sous APS au long cours par rapport à la population générale française. Les analyses réalisées suggèrent que ce sur-risque est expliqué par les caractéristiques liées à la pathologie chronique sous-jacente justifiant l’utilisation des APS au long cours, notamment la co-médication par corticoïdes oraux, plutôt que par l’exposition aux APS elle-même. »

Mais les auteurs ajoutent également que ces résultats « ne suggèrent pas de rôle préventif de l’utilisation des antipaludéens de synthèse au long cours sur le risque de survenue d’une hospitalisation, d’une intubation ou d’un décès liés au Covid-19 ». Ils concluent en ces termes : « Même si la nature observationnelle de l’étude ne permet pas de conclure formellement à l’absence de bénéfice des antipaludéens de synthèse pour la prévention d’une forme sévère de Covid-19, ces résultats ne plaident pas en faveur d’une utilisation préventive de l’hydroxychloroquine dans la population, y compris la population la plus à risque – et ce en dehors d’essais thérapeutiques dédiés. »

A demain @jynau

1 « Utilisation au long cours d’antipaludéens de synthèse et risque de survenue de formes graves ou létales de la COVID-19 Etude de pharmaco-épidémiologie à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS) Version finalisée 2 Juillet 2020 Etude réalisée par le Groupement d’Intérêt Scientifique EPI-PHARE : Emilie Sbidian, Laetitia Penso, Philippe Herlemont, Jérémie Botton, Bérangère Baricault, Laura Semenzato, Jérôme Drouin, Alain Weill, Rosermary Dray-Spira, Mahmoud Zureik, (GIS EpiPhare Université Paris Est Créteil, Unité de recherche EpiDermE, Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines).

Déclarations d’intérêt Les déclarations d’intérêt des auteurs membres EPI-PHARE, tous salariés de l’ANSM et/ou de l’assurance maladie et/ou l’APHP, sont consultables en ligne sur le site du Ministère des Solidarités et de la Santé – Consultation des déclarations publiques d’intérêts https://dpi.sante.gouv.fr/dpi-public-webapp/app/recherche/declarant

A la date de l’étude aucun des auteurs n’avait de lien d’intérêt avec une entreprise du médicament

Hydroxychloroquine : contrairement à ce qui fut annoncé, l’histoire n’est pas terminée

Bonjour

06/07/2020. Tout ne serait-il pas encore écrit ? L’Organisation mondiale de la santé (OMS) a annoncé, samedi 4 juillet, que face à la Covid-19, l’association des antiviraux lopinavir/ritonavir (Kaletra), avec ou sans interféron bêta, ne constituait pas une solution thérapeutique (essai clinique Solidarity). Idem, en France, avec l’essai Discovery. « Cette décision sonne le glas du repositionnement de ces antiviraux utilisés contre le VIH » réume Le Monde (Hervé Morin).  Dans ces deux essais, après l’annonce, le 17 juin, de l’arrêt du recours à l’hydroxychloroquine, ne reste en expérimentation, dans ces deux essais, que le remdesivir de l’américain Gilead Sciences. Selon un essai américain, ce médicament permettrait de réduire de quelques jours la durée d’hospitalisation

Remdesivir qui, à ce titre, vient d’être autorisé dans l’Union européenne et dont le prix réclamé par Gilead alimente une vive polémique – comme en témoigne l’Observatoire pour la transparence sur les médicaments (OTMEDS) :

« Gilead fixe un prix indécent et illégitime au remdesivir, une molécule dont l’utilité dans le cadre du COVID-19 est évaluée grâce à de l’argent public. Le nouveau premier ministre Jean Castex a les moyens de freiner ces prétentions illégitimes qui ruinent notre système de santé et entravent l’accès universel aux soins. 

« Gilead vendra le remdesivir aux États-Unis 390 dollars (347 €) la dose quotidienne, pour un prix moyen de traitement sur 6 jours de 2340 dollars (2080 €). Ce prix, qui sera sans doute celui proposé à la France et aux pays à revenus intermédiaires, est exorbitant. Selon l’étude réalisée par Andrew Hill et al., le coût de production d’une dose quotidienne de remdesivir est en effet de 75 centimes de dollars. »

La messe préventive n’est pas encore dite

« Les données américaines sur le remdesivir ne sont pas suffisantes, estime cependant l’infectiologue Yazdan Yazdanpanah cité par Le Monde. Il faut que Solidarity et Discovery se poursuivent pour évaluer l’effet sur la mortalité de cette molécule. »Dès lors, en quoi espérer ? Aujourd’hui seul un ancien corticoïde, la dexaméthasone, a démontré -essai Recovery)  un avantage en termes de réduction de la mortalité dans les cas les plus graves. Un résultat qui n’est en rien une surprise pour les spécialistes des services de réanimation qui, déjà, l’utilisaient.

Où l’on en revient à la trop célèbre mais médiatiquement (indéboulonnable) hydroxychloroquine plus ou moins associée à l’azithromycine. Un traitement, promu en France par le Pr Didier Raoult mais qui, quoiqu’en dise ce dernier, n’a pas fait la preuve de son efficacité sur les patients hospitalisés dans Solidarity, Discovery et Recovery. Pour autant l’histoire n’est pas finie : il existe d’autres essais cliniques prospectifs ont lancés pour explorer son intérêt préventif – la diminution de l’attaque virale dans la période précoce de l’infection.

C’est l’objectif, par exemple, de l’essai COPCOV, qui entend comparer chloroquine et hydroxychloroquine à un placebo auprès de 40 000 professionnels de la santé d’Europe, d’Afrique, d’Asie et d’Amérique du Sud. « L’hydroxychloroquine pourrait encore prévenir les infections, et cela doit être déterminé dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé », estime le Pr Sir Nicholas White, de l’université d’Oxford, promoteur de cet essai, dont les résultats ne sont cependant pas attendus avant plusieurs mois. Une étude dont la progression peut être consultée ici.

Où l’on comprend que, finalement, au-delà des « gestes barrières » et du masque la messe préventive est encore loin d’être dite.

A demain @jynau

Transparence : en France le remdesivir (Veklury®) de Gilead sera-t-il à 390 $ le flacon?

Bonjour

04/07/2020. Urgence versus transparence… La Commission européenne a autorisé le 3 juillet la « mise sur le marché conditionnelle » de l’antiviral remdesivir (Veklury®) de Gilead Sciences au sein de l’Union européenne ; et ce pour le traitement des patients gravement atteints de la Covid-19. Una autorisation accordée moins d’un mois après le dépôt de la demande et une semaine seulement après l’avis de l’Agence européenne du médicament (contre plus de deux mois habituellement – et en dépit des accusations du Pr Didier Raoult, Marseille).

« Nous ne négligerons aucun effort pour obtenir des traitements ou des vaccins efficaces contre le coronavirus », a déclaré la commissaire à la Santé, Stella Kyriakides, dans un communiqué. Le remdesivir est le premier médicament autorisé au niveau de l’UE pour le traitement contre le Covid-19, précise l’exécutif européen.

Pour rappel, Le Quotidien du Médecin (Coline Garré) précise que la mise sur le marché conditionnelle (CMA) est l’un des mécanismes réglementaires de l’UE visant à faciliter l’accès à des médicaments « qui répondent à un besoin médical non satisfait », notamment dans des « situations d’urgence en réponse à des menaces pour la santé publique telles que la pandémie actuelle », même si les données sont « moins complètes que prévu ».

Initialement développé contre la fièvre hémorragique Ebola, cet antiviral est la première thérapie à avoir démontré une « certaine efficacité » chez les patients hospitalisés pour le Covid-19 dans un essai clinique de taille significative – et ce même si l’effet peut être considéré comme « modeste ».

La recommandation de l’EMA concerne le traitement du nouveau coronavirus chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans, souffrant de pneumonie et ayant besoin d’un supplément d’oxygène. L’EMA s’appuie principalement sur l’étude américaine du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), qui démontre que les patients traités par du remdesivir se rétablissent en moyenne quatre jours plus vite que les autres malades. Il n’a pas été prouvé que le remdesivir permettait d’éviter les décès.

Reste la question, majeure mais toujours passée sous silence, du prix. On se souvient, ici, de la peu banale « lettre ouverte de Daniel O’Day, CEO, Gilead Sciences »   parlant « ouvertement » de la question de la fixation du prix :

 « Une des principales raisons ayant guidé notre décision est de limiter la nécessité de négociations sur le prix pays par pays. Nous avons fixé ce prix pour rendre le traitement abordable dans l’ensemble des pays développés. Ce prix sera proposé à tous les gouvernements des pays développés dans lesquels l’utilisation du remdesivir est autorisée. Au prix de 390 $ par flacon, le remdesivir devrait permettre aux systèmes de santé de réaliser des économies. »

Questions : Les négociations commerciales entre le gouvernement français et Gilead Sciences seront-elles, comme toujours tenues secrètes ? Ou peut-on un instant espérer, (avec l’arrivée de Jean Castex et Nicolas Revel à Matignon) que  la France s’engagera ici sur la voie d’une transparence avec Big Pharma, transparence démocratique qu’elle a toujours refusée ?

A demain @jynau

Covid-19: combien rémunérer les volontaires à qui on va injecter le virus après les avoir vaccinés ?

Bonjour

03 :07/2020. Embarras éthique d’actualité et silence de l’exécutif  : moyennant rémunération substantielle de volontaires vaccinés le «challenge infectieux» (l’inoculation du SARS-CoV-2) permettrait aux firmes pharmaceutiques d’aller plus vite dans la mise au point d’un vaccin contre la Covid-19. Une pratique qui ne prête à aucune transparence – alors même qu’elle soulève de nouvelles questions d’éthique. En France les autorités sanitaires gardent étrangement le silence et le Comité national d’éthique semble déjà en vacances. Pourquoi ? Exposé des principales données du dossier :

A lire sur Slate.fr : « Covid-19: va-t-on injecter le virus aux volontaires qui testent les vaccins ? », 3 juillet 2020

A demain @jynau

Le Conseil scientifique dénonce les propos «infamants», sous serment, du Pr Didier Raoult

Bonjour

02/07/2020. On attendait la réaction des membres du Conseil scientifique du gouvernement après les accusations du Pr Didier Raoult. Une semaine plus tard elle est connue – au lendemain des accusations de « faux témoignage » exprimée par Martin Hirsch, directeur général de l’AP-HP.

Rappel des propos tenus le 24 juin par le Pr Didier Raoult s’exprimant, sous serment, devant les députés de la commission d’enquête sur la gestion politique de la lutte contre l’épidémie de Covid-19 :

« Vous me demandez pourquoi je ne suis pas resté dans ce conseil scientifique. C’est parce que je considérais que ce n’était pas un conseil scientifique et que je ne fais pas. Je ne fais pas de la présence, j’ai pas de temps. Je sais ce que c’est un conseil scientifique. Moi, j’ai un conseil scientifique qui fait rêver le monde entier de qualité. Ce n’était que des stars de leur domaine. Là ce n’était pas ça. Il n’y avait aucun de ceux qui connaissaient le coronavirus dans le conseil scientifique.

Interrogé par le rapporteur Eric Ciotti sur les personnes qui influenceraient de façon néfaste le ministre de la Santé, Olivier Véran, le Pr Raoult donnait des noms; ceux du directeur de l’ANSM (l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé), Dominique Martin, et le président de la Haute Autorité de santé, Dominique Le Guludec. « C’est eux qui ont pris les décisions » a-t-il dit.

« Le problème n’est pas résolu. Le problème reviendra. Donc, si vous refaites un groupe en disant (…) ‘pour faire la recherche médicale, on va prendre les gens de l’Inserm, des gens de Pasteur, qui vont se partager les manières de réfléchir et qui vont gérer des hôpitaux, plus deux ou trois personnes qui travaillent avec l’industrie pharmaceutique, je vous le dis, vous retomberez dans la même crise.

« Quand j’ai commencé à parler pour la première fois de la chloroquine. Il y a quelqu’un qui m’a menacé à plusieurs reprises de manière anonyme. Je vous recommande de faire une véritable enquête sur Gilead [un laboratoire pharmaceutique américain producteur d’un médicament expérimenté contre la Covid-19], j’ai porté plainte et j’ai fini par découvrir qu’il s’agissait de la personne qui avait reçu le plus d’argent de Gilead depuis 6 ans ».  

Calomnie

Aujourd’hui, révèle l’AFP,  le Conseil scientifique juge que ces propos sont  « infamants et dépourvus de fondements » et relèvent de la « calomnie ». « La lettre, datée du 30 juin, est adressée à la présidente de la commission, Brigitte Bourguignon, son rapporteur, Eric Ciotti, et au président de l’Assemblée, Richard Ferrand, précise l’AFP. « A la suite des déclarations du Pr Raoult devant la commission d’enquête le 24 juin 2020, les membres du conseil scientifique Covid-19 considèrent ses propos et insinuations comme infamants et dépourvus de fondements », écrit le président du conseil scientifique, Jean-François Delfraissy, dans une lettre datée du 30 juin. Douze des treize membres du conseil scientifique y sont associés.

Selon le Pr Delfraissy, le Pr Raoult – qui avait brièvement fait partie du conseil scientifique créé début mars, avant de le quitter – a fait preuve d’une « certaine forme “d’intention de tromper” » les députés de la commission en « [entretenant] de manière répétée une confusion entre les notions pourtant bien distinctes de liens et de conflits d’intérêts ».

« Les membres du conseil scientifique souhaitent vous faire part de leur vive réprobation à l’endroit d’allégations sans fondement tenues par le Pr Raoult pourtant sous serment, ainsi que de propos manifestement outranciers dont les intentions et les prétentions ne lui semblent plus guère relever du registre de la science », conclut la lettre.

Ce n’est pas tout. Dans un courrier distinct daté du 1er juillet et adressé à Richard Ferrand, la présidente de la HAS, Dominique Le Guludec, conteste aussi des propos du Pr Raoult sur les conflits d’intérêts. « Affirmer devant la représentation nationale, de manière vague et non étayée, que la HAS est soumise à “des conflits d’intérêts très sérieux” relève de la calomnie, écrit Mme Le Guludec. Je ne saurais accepter que la réputation de la Haute Autorité de santé, son sérieux et son intégrité soient remis en cause avec une telle légèreté à l’occasion d’un moment aussi important qu’une audition par les parlementaires. »

Et maintenant ? Que peut le Parlement contre de telles accusations ? La justice sera-t-elle saisie pour infamie et calomnie ?

A demain @jynau

Hydroxychloroquine: Martin Hirsch (AP-HP) accuse le Pr Raoult de «faux témoignage»

Bonjour

02/07/2020. Envenimement entre Paris et Marseille. Le directeur général de l’AP-HP, Martin Hirsch, conteste deux déclarations faites par le Pr Didier Raoult lors de son audition par la commission d’enquête sur la Covid-19 de l’Assemblée nationale le 24 juin. Ces déclarations «semblent s’apparenter à un faux témoignage», accuse le directeur de l’AP-HP dans un courrier au président de l’Assemblée nationale dont l’AFP a obtenu copie le mercredi 1er juillet.

«Il me semble essentiel (…) que les travaux de la commission ne puissent être fondés sur des éléments factuellement faux, et que les suites qui s’imposent puissent être données», écrit le directeur général de l’AP-HP Martin Hirsch, dans une lettre adressée à Richard Ferrand. Plus précisément il conteste deux passages de l’audition du Pr Didier Raoult : d’une part, une estimation des taux de décès de malades en réanimation ; de l’autre, des informations concernant sur un patient chinois de 80 ans hospitalisé à Paris fin janvier et qui était décédé mi-février (premier décès de la  Covid-19 officiellement enregistré hors d’Asie).

«Ces déclarations, qui mettent gravement en cause l’AP-HP, faites sous serment, me semblent s’apparenter à un faux témoignage», accuse Martin Hirsch dans ce courrier daté du 26 juin.

Cinq ans d’emprisonnement

Deux jours auparavant, devant les députés et sous serment le Pr Raoult, avait évoqué la question des taux mortalité – expliquant disant s’appuyer sur «un travail» disponible en ligne. «La mortalité dans les réanimations ici, dans ce travail toujours, est de 43%. Chez nous, elle est de 16% », avait-il dit, sans préciser exactement d’où il tirait ces chiffres. «Le soin est passé au second plan», avait poursuivi le Pr Raoult, directeur de l’Institut hospitalo-universitaire Méditerranée Infection de Marseille.

Pour sa part Martin Hirsch écrit : «nous n’avons aucune donnée qui place à 43% la mortalité dans les réanimations de l’AP-HP» [sans préciser à combien se monte ce taux, souligne l’AFP].D’autre part, il n’y a à ce jour aucune étude publiée qui analyse comparativement les taux de mortalité en réanimation, évaluées dans des conditions contrôlées, entre les hôpitaux parisiens et marseillais.».

Contacté par l’AFP, « l’entourage du Pr Raoult » renvoie à des résultats du registre Reva (Réseau européen de recherche en ventilation artificielle) figurant dans un «rapport de la cellule de crise de l’AP-HP du 14 avril». Dans ce document, qui date d’il y a deux mois et demi, période du pic de l’épidémie en France, le pourcentage de décès en réanimation était alors évalué à 43% à l’AP-HP et 41% hors AP-HP.

Par ailleurs, lors de son audition, le Pr Raoult a affirmé que le patient chinois de 80 ans s’était présenté «à la Pitié-Salpêtrière», était «rentré chez lui», puis était «revenu 7 jours après» et était «venu mourir dans un hôpital». «Le seul patient chinois de 80 ans auquel peut faire référence le Pr Didier Raoult a été admis le 25 janvier 2020 à l’hôpital européen Georges Pompidou. Il n’a jamais été renvoyé chez lui», assure Martin Hirsch dans son courrier. Il rappelle que ce patient a ensuite été transféré «à l’hôpital Bichat, centre national de référence», où sa fille, elle aussi malade, a également été prise en charge avant de guérir.

 S’agit-il vraiment ici de « faux témoignages » dans une déclaration faite après avoir juré que l’on dira « la vérité, toute la vérité, rien que la vérité » ? Quelles suites pourront-elles être donnée à un tel courrier ? On rappellera qu’en cas de « mensonge » des sanctions pénales peuvent être appliquées, certaines allant jusqu’à cinq ans d’emprisonnement. Triste envenimement.

A demain @jynau

Covid-19: voulez-vous savoir quel sera, en France, le prix du remdesivir de Gilead Sciences ?

Bonjour

29/06/2020. On savait le controversé remdesivir 1 depuis peu potentiellement autorisé en Europe. Restait à trancher la douloureuse question du prix. Nous avons la réponse aujourd’hui dans une « lettre ouverte de Daniel O’Day, CEO, Gilead Sciences ». Extraits :

« Dans les semaines qui se sont écoulées, depuis que nous connaissons l’intérêt du remdesivir contre la COVID-19, le prix que nous pourrions fixer pour ce médicament a suscité de nombreuses questions. Ces interrogations sont compréhensibles. Notre traitement expérimental, le remdesivir, est le premier antiviral à avoir démontré une amélioration clinique des patients atteints de la COVID-19 dans les essais cliniques et il n’existe pas de règles préétablies pour déterminer le prix d’un nouveau médicament en situation de pandémie. »  

Daniel O’Day dit « être conscient de la responsabilité importante qui lui incombe dans la fixation des prix du remdesivir et de la nécessité d’être transparent quant à sa décision ». Puis, après avoir analysé la situation avec le plus grand soin et de nombreuses discussions, il est désormais en mesure de faire connaître sa décision et de l’expliquer. Objectif : « aider le plus grand nombre de patients le plus rapidement possible et de manière responsable ». « Cette approche nous a guidés dans nos choix pour trouver des réponses rapides et établir la sécurité et l’efficacité du remdesivir, pour augmenter nos capacités de production, ainsi que lorsque nous avons décidé de faire don de l’intégralité de nos stocks de remdesivir jusqu’à la fin du mois de juin » souligne-t-il.  

Mais juin tire à sa fin… Lisons Daniel O’Day, cet écrit constituant un événement dans le monde habituellement triplement feutré de Big Pharma :  

« Dans des circonstances normales, le prix d’un médicament est corrélé à ce qu’il apporte aux patients. Les premiers résultats de l’étude NIAID ont montré que le remdesivir permettrait de raccourcir d’en moyenne quatre jours le rétablissement chez des patients hospitalisés atteints de la COVID-19. En prenant l’exemple des États-Unis, une sortie plus rapide de l’hôpital permettrait de faire une économie d’environ 12 000 $ par patient. Ainsi, en considérant ces seules économies immédiates pour le système de santé, nous pouvons voir l’intérêt du remdesivir. A cette donnée économique, il faut également prendre en compte l’intérêt pour les patients de voir leur séjour à l’hôpital raccourci.  

« Nous avons décidé de fixer le prix du remdesivir bien en dessous de ce montant. Afin de permettre un accès large et équitable et faire face au besoin médical de par le monde, nous avons fixé un prix de 390 $ par flacon pour les gouvernements des pays développés. Sur la base des schémas de traitement actuels, la grande majorité des patients devrait recevoir un traitement d’une durée de 5 jours soit six flacons de remdesivir, ce qui équivaut à un montant total de 2 340 $.  

« Une des principales raisons ayant guidé notre décision est de limiter la nécessité de négociations sur le prix pays par pays. Nous avons fixé ce prix pour rendre le traitement abordable dans l’ensemble des pays développés. Ce prix sera proposé à tous les gouvernements des pays développés dans lesquels l’utilisation du remdesivir est autorisée. Au prix de 390 $ par flacon, le remdesivir devrait permettre aux systèmes de santé de réaliser des économies.  

« Aux États-Unis, le même prix de 390 $ par flacon s’applique. En raison de la façon dont le système américain fonctionne et des systèmes de compensations existants, le prix pour les compagnies d’assurance privées américaines sera de 520 $ par flacon. Ce prix et les programmes gouvernementaux en place, ainsi que l’aide supplémentaire de Gilead le cas échéant, devraient permettre à tous les patients d’avoir accès au remdesivir.  

« Dans les pays en développement où les ressources, les infrastructures et l’économie des systèmes de santé sont si différentes, nous avons conclu des accords avec des fabricants de génériques pour fournir le traitement à un coût nettement inférieur. Ces solutions alternatives sont conçues pour garantir que tous les pays du monde pourront donner accès au traitement. »  

« En fixant ce prix, nous avons tenu compte de nos responsabilités. Tout d’abord en veillant à ce que le prix ne soit en aucun cas un obstacle à un accès au traitement rapide et large mais aussi en poursuivant nos études en cours sur le remdesivir et en maintenant nos recherches à long terme sur les antiviraux. Cet investissement continu sur l’innovation scientifique est susceptible de pouvoir aider les générations à venir. Comme pour de nombreux autres aspects de cette pandémie, la fixation du prix d’un médicament dans ce contexte reste sans précédent. Nous nous sommes donc adaptés et nous pensons que ce prix du remdesivir est juste et responsable alors que le monde continue à subir les conséquences humaines, sociales et économiques de cette pandémie. »  

Comment mieux défendre son camp ? La France acceptera-t-elle sans sourciller « 390 $ par flacon »  2 ? Qu’en dira le Pr Didier Raoult promoteur de l’hydroxychloroquine et contempteur officiel français du remdesivir et de Gilead ? Et qui nous dira la vérité sur les « conflits d’intérêts » dénoncés par le microbiologiste marseillais devant les députés ?

A demain @jynau  

1 Gilead présente ainsi son médicament : « Le remdesivir est un antiviral qui est étudié dans plusieurs essais cliniques internationaux en cours. Dans le contexte actuel d’urgence de santé publique et au vu des données cliniques disponibles, le statut d’autorisation du remdesivir varie d’un pays à l’autre. Dans les pays où le remdesivir n’est pas autorisé par l’autorité de santé locale, il est considéré comme un médicament en cours de développement, dont la tolérance et l’efficacité ne sont pas établies. 

« Le remdesivir n’a pas été approuvé par la FDA, pour quelque utilisation que ce soit. Aux États-Unis, la FDA a émis une autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) du remdesivir pour le traitement de patients hospitalisés atteints d’une forme sévère de COVID-19. Cette autorisation est temporaire, peut être révoquée et ne remplace pas la procédure formelle de dépôt, revue et autorisation d’un nouveau médicament. Pour plus d’informations sur l’utilisation autorisée du remdesivir et les exigences obligatoires de l’EUA aux États-Unis, veuillez consulter la Fiche de données à destination des professionnels de santé et la Lettre d’autorisation de la FDA, disponibles www.gilead.com/remdesivir

2 « Covid-19 : Efficacité, prix, disponibilité, ce que l’on sait sur le remdesivir de Gilead » (Nicolas Vuidez) Industrie Pharma

Vérité sur l’hydroxychloroquine : la dernière étude du Pr Didier Raoult ? C’est «nul de chez nul !»

Bonjour

28/06/2020. Se faire désirer. De même que le désir peut loger chez une précieuse, la violence peut ne pas être absente chez les servants de la science. Force est ici de reconnaître que ces dernières semaines le Pr Didier Raoult est parvenu, depuis son Fort Vauban de Marseille, à faire sauter quelques couvercles. Il entrouvre les sombres coulisses d’un spectacle généralement parfaitement rôdé sur scène, impose des réactions violentes, dynamise l’ensemble de la troupe quand il ne la fracture pas.

Dernière représentation en date, 24 juin : Monsieur Loyal face à la commission d’enquête de l’Assemblée nationale. Un spectacle de plus de trois heures que l’on peut revoir, gratuitement, à l’envi et grâce à LCP, en cliquant ici. Trois heures … Nous étions passé trop vite sur un passage édifiant, trois minutes seulement avant la fin. Question du généticien reconnu et député  Philippe Berta (MoDem, Gard). Quand la plupart des députés minaudent, lui parle d’égal à égal avec l’omniscient directeur général de l’IHU Méditerranée Infections, cette « Rolls Royce »  de l’infectiologie obtenue, souligne-t-il, grâce au « grand emprunt ». Question :

 « (…) Pourquoi, mais pourquoi  n’avez-vous pas mené une étude clinique digne de ce nom, dès le départ, qui aurait pu définitivement répondre, oui ou non, l’hydroxychloroquine a un effet ? (….) Je connais tous vos travaux, votre science bien établie (…) Vous saviez très bien que ces pseudo-essais thérapeutiques, ces pseudos essais-cliniques n’étaient absolument pas recevables par qui que ce soit (…). Pourquoi ne l’avez-vous pas fait cet essai ? Cela nous titille tous dans notre communauté, dès le départ. »

« Je reste un grand scientifique après avoir publié ça ! »

 Visiblement surpris, dérangé, agacé par cette froide attaque le Pr Raoult a dit qu’il n’était « pas d’accord avec ça », expliqué que ce qu’il avait fait n’était que de l’ « éthique basale » (résumé : «l’éthique n’a rien à voir avec la méthodologie ; quand on a la preuve que quelque chose marche on arrête l’essai »). Puis, désolé des propos de son confrère, le microbiologiste a dit « aimer beaucoup son essai » (sic), avant d’asséner son coup de marteau : « Contrairement à ce que vous dites « moins il y a de gens dans un essai, plus c’est significatif. (…) Tout essai qui comporte plus de 1 000 personnes est un essai qui essaie de démontrer quelque chose qui n’existe pas. C’est de l’intox…. » Avant de poursuivre sa démonstration et de conclure  : « Je suis un très grand méthodologiste ! (…) J’étais, avant,  un grand scientifique et, après ça je reste un grand scientifique après avoir publié ça. »  Fin des débats parfaitement conduits par Brigitte Bourguignon (LREM, Pas-de-Calais) présidente de la Commission d’enquête

Puis rebondissement : le 25 juin, au lendemain de cet échange éclairant, le Pr Raoult publiait dans Travel Medicine and Infectious Disease (TMAID ;  revue très proche de l’lHU Méditerranée) une vaste étude portant sur 3 119 personnes traitées avec le « protocole Raoult » comparées à d’autres patients ayant bénéficié d’un autre traitement. Conclusion :

 « Les résultats suggèrent qu’un diagnostic, un isolement et un traitement précoces des patients Covid-19 avec au moins trois jours d’administration d’hydroxychloroquine et d’azithromycine conduisent à des résultats cliniques significativement améliorés et à une baisse de la charge virale plus rapide qu’avec d’autres traitements. »

Cette étude était très attendue, évoquée à plusieurs reprises par Didier Raoult comme une sorte de point d’orgue de ses travaux ; une « étude rétrospective » dont les conclusions sont toujours infiniment plus fragiles que le standard des « essais cliniques prospectifs ». Le Monde (Hervé Morin) a patiemment, méthodiquement, journalistiquement, cherché à en évaluer la valeur. Le bilan laisse plus que songeur.  « Nul de chez nul », résume Dominique Costagliola, directrice adjointe de l’Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Sorbonne Université, Inserm) qui énumère les raisons pour lesquelles la comparaison entre les patients traités et les autres n’est en rien valide.

Mathieu Molimard (université de Bordeaux) pharmacologue et pneumologue : « Que peut-on dire ? On compare des choux et des carottes et même en ajustant la taille des feuilles cela reste des choux et des carottes. » 

Anton Pottegard, professeur de pharmaco-épidémiologie (University of Southern Denmark) qui a récemment contribué à définir des directives pour bien mener de telles études face à l’urgence liée au Covid-19 – directives approuvées par la Société internationale de pharmacoépidémiologie : « Pour faire court, je n’ai pas confiance dans les résultats de l’étude, indique-t-il. Pourquoi ? Parce qu’elle ne répond pas aux exigences les plus basiques auxquelles elle devrait souscrire. Il y a de nombreux problèmes, chacun étant très préoccupant. Pris ensemble, ils rendent cette étude 100 % inutile pour guider la pratique clinique. »

« Embrasser les patients sur le front pendant trois jours »

Il s’explique : « Ceux qui sont traités sont comparés à ceux qui ne le sont pas. Le principal problème est que ceux qui ne survivent pas au traitement sont classés comme non traités. » Il propose une comparaison : « Je pourrais proposer un nouvel essai clinique : embrasser les patients sur le front pendant trois jours. Je comparerais ceux qui auraient reçu les trois baisers à ceux… qui n’auraient pas survécu pour les recevoir. L’effet du traitement serait formidable : aucun des patients ayant reçu mon traitement ne serait mort. » 

Le Monde rapporte encore que Didier Raoult, qui avait espéré faire paraître ses travaux dans The Lancet, nettement plus prestigieux que son TMAID – mais que le journal médical britannique l’avait rejetée d’emblée. Il est vrai, conspirationnisme ou pas que The Lancet, en raison de son tropisme anti-Trump et donc antihydroxychloroquine avait préféré publier une étude défavorable à cette molécule ; étude controversés puis rétractée, qualifiée de «foireuse » par Didier Raoult qui avait ensuite évoqué les « Pieds nickelés » du Lancet et les failles majeures du système de relecture-validation des publications de cette -toujours- prestigieuse revue.

Le dernier clou marseillais est enfoncé depuis le Danemark. « Bien que ça me chagrine, je dois en conclure que sa publication [du Pr Raoult] est un nouvel exemple d’une faillite complète du système de relecture par les pairs » déclare Anton Pottegard. Contactés par Le Monde pour réagir à ces critiques (qui les transforment en arroseurs arrosés) le Pr Didier Raoult et son équipe n’avaient pas répondu au moment du lancement des rotatives numérisées. Cela ne saurait tarder.

A demain @jynau

En dépit des critiques du Pr Didier Raoult, feu vert européen pour le remdesivir de Gilead

Bonjour

26/06/2020. Remdesivir et Gilead. Ce sont deux des cibles favorites du Pr Didier Raoult qui ne voit là qu’inefficacité et conflits d’intérêts – comme il l’a rappelé devant la Commission d’enquête de l’Assemblé nationale. Pour autant le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne du médicament (EMA) vient de recommander l’octroi d’une autorisation de mise sur le marché conditionnelle à Veklury (remdesivir) de la firme américaine Gilead pour le traitement du COVID-19 chez les adultes et les adolescents souffrant de pneumonie nécessitant un supplément d’oxygène.

Le remdesivir devient ainsi le premier médicament contre le COVID-19 à être recommandé pour autorisation dans l’UE. « Les données sur le remdesivir ont été évaluées dans un délai exceptionnellement court grâce à une procédure d’examen continu, une approche utilisée par l’EMA lors des urgences de santé publique pour évaluer les données dès qu’elles sont disponibles, précise l’Agence. À partir du 30 avril 2020, le CHMP a commencé à évaluer les données sur la qualité et la fabrication, les données non cliniques, les données cliniques préliminaires et les données de sécurité à l’appui des programmes d’utilisation compassionnelle, bien avant la présentation de la demande d’autorisation de mise sur le marché le 5 juin. »

L’évaluation du dossier est maintenant terminée par la recommandation, qui est principalement basée sur les données de l’étude NIAID-ACTT-11, parrainée par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) des États-Unis, ainsi que des données à l’appui d’autres études sur le remdesivir. L’étude NIAID-ACTT-1 a évalué l’efficacité d’une cure prévue de dix jours de remdesivir chez plus de 1000 patients hospitalisés avec COVID-19. Le remdesivir a été comparé au placebo et la principale mesure de l’efficacité était le délai de récupération des patients (défini comme n’étant plus hospitalisé et / ou nécessitant de l’oxygène à domicile ou hospitalisé mais ne nécessitant pas d’oxygène supplémentaire et ne nécessitant plus de soins médicaux continus )

A quel véritable prix sera-t-il commercialisé ?

Un effet qui pourra apparaître bien modeste – par ailleurs contesté par un essai clinique mené en Chine. « Dans l’ensemble, l’étude a montré que les patients traités par le remdesivir se rétablissaient après environ 11 jours, contre 15 jours pour les patients sous placebo, précise l’Agence qui ne fait pas état de la controverse. De plus cet effet n’a pas été observé chez les patients atteints d’une maladie légère à modérée: le délai de récupération était de 5 jours pour le groupe remdesivir et le groupe placebo.  

Pour autant, compte tenu des données disponibles, l’Agence européenne « a considéré que l’équilibre des avantages et des risques s’était révélé positif chez les patients atteints de pneumonie nécessitant un supplément d’oxygène; c’est-à-dire les patients atteints d’une maladie grave ». Le remdesivir est administré par perfusion et son utilisation est limitée aux établissements de santé dans lesquels les patients peuvent être surveillés de près; la fonction hépatique et rénale doit être surveillée avant et pendant le traitement, le cas échéant. Le traitement doit commencer par une perfusion de 200 mg le premier jour, suivie d’une perfusion de 100 mg par jour pendant au moins 4 jours et pas plus de 9 jours.

La Commission européenne, qui a été tenue informée par l’EMA tout au long de l’évaluation, devrait accélérer le processus décisionnel de manière à accorder une autorisation de mise sur le marché conditionnelle dans les prochains jours permettant ainsi, après les Etats-Unis, la commercialisation du produit dans l’UE Deux questions se poseront alors : celle de l’approvisionnement et celle du prix facturé. Deux sujets qui seront sans doute très précisément étudiés, depuis Marseille, par le Pr Didier Raoult.

A demain @jynau