Autoriser les manipulations génétiques de l’embryon humain à des fins thérapeutiques ?

Bonjour

Publiée dans Nature (« Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos ») la nouvelle fait un grand bruit médiatique et soulève mille et une questions : « Gene-editing experiment pushes scientific and ethical boundaries ».

Une nouvelle fois il s’agit ici de la technique dite « Crispr-Cas9 » qui, pour résumer, permet de modifier pratiquement à volonté tel ou tel élément d’un génome. Et il s’agit de l’usage fait de cette technique sur des embryons humains – des embryons qui, cette fois, ont été conçus à cette seule fin. Dirigés par Shoukhrat Mitalipov (Center for Embryonic Cell and Gene Therapy, Oregon Health & Science University, Portland) des chercheurs chinois coréens et américains sont parvenus à corriger au stade embryonnaire l’anomalie génétique responsable d’une maladie cardiaque (cardiomyopathie hypertrophique due à une mutation du gène MYBPC3).

 Possibilités réalistes

Cette équipe a créé, par fécondation in vitro, 77 embryons à partir du sperme d’un homme porteur de la mutation du gène MYBPC3. Parmi eux 19 n’ont pas été manipulés (embryons « témoins ») et parmi les 58 autres la mutation génétique a pu, via Crispr-Cas9, le plus souvent être corrigée lorsqu’elle était présente.  Les chercheurs expliquent ne pas avoir laissé se développer les embryons plus de trois jours.

Ce n’est certes pas la toute première fois que cette approche technique est utilisée sur des embryons humains. Pour autant cette publication marque une nouvelle étape dans la réédition de génomes au stade embryonnaire et donc de modifications génétiques transmissibles – un seuil généralement considéré à l’échelon international comme ne devant pas être franchi pour des raisons éthiques.  Tel commence à ne plus être le cas.

« Fin 2015, un groupe international de scientifiques, réunis par l’Académie américaine des sciences (NAS), s’était prononcé pour une suspension de ce type d’essais, arguant qu’il fallait résoudre les problèmes de sûreté et d’efficacité avant de poursuivre plus avant, rappelle Le Figaro. Mais en mars 2017, la NAS avec l’Académie américaine de médecine estimait que des progrès significatifs avaient été réalisés, ‘’ouvrant des possibilités réalistes qui méritaient de sérieuses considérations’’ ».

Convention d’Oviedo

Une nouvelle fois c’est l’argument thérapeutique qui est mis en avant, les auteurs soulignant qu’il existe environ dix mille maladies dues, comme la cardiomyopathie hypertrophique, à la mutation d’un seul gène. « Notre but est de guérir des maladies graves » expliquent-ils. Ils ajoutent que la correction génétique ainsi apportée récupérerait des embryons mutants, augmenterait le nombre d’embryons disponibles pour une implantation et, au bout du compte, améliorerait le taux de grossesse ». Certains estiment d’ores et déjà que cette méthode pourrait être appliquée à d’autres mutations génétiques, comme celles concernant les gènes BRCA1 et BRCA2 dont on sait qu’elles peuvent prédisposer aux cancers du sein et de l’ovaire.

C’est toutefois oublier la pratique du diagnostic préimplantatoire qui permet, après fécondation in vitro, de dépister les embryons indemnes d’une mutation délétère avant de les implanter. C’est aussi oublier les interdits éthiques – comme la convention d’Oviedo pour la protection des droits de l’Homme et de la dignité de l’être humain – qui n’autorise les interventions sur le génome humain « qu’à des fins préventives, diagnostiques et thérapeutiques et seulement si elles n’entraînent pas de modification dans le génome de la descendance ».

Cette convention, dont on célèbrera cette année le vingtième anniversaire en France, est le « seul instrument juridique contraignant international pour la protection des droits de l’Homme dans le domaine biomédical ». C’est aussi, il est vrai un instrument totalement ignoré par de nombreux pays. A commencer par la Chine et les Etats-Unis.

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De l’usage du « stress social » dans l’étude des racines de l’addiction à la nicotine

Bonjour

Jusqu’à quelles extrémités faut-il aller chercher les racines biologiques de l’addiction tabagique ? Plutôt que de faire « baisser leur stress » (comme le pensent généralement les fumeurs) l’ingestion de nicotine augmenterait l’impact de celui-ci. C’est ce que semble démontrer, chez la souris, une étude qui vient d’être publiée dans Molecular Psychiatry : « Nicotinic receptors mediate stress-nicotine detrimental interplay via dopamine cells’ activity » ; une étude menée par des chercheurs du CNRS, laboratoire Neurosciences Paris-Seine et à l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire de Nice Sophia Antipolis.

C’est, pour tout dire, une démonstration assez sophistiquée dans laquelle on peine à tout englober. Ces chercheurs expliquent disposer de donnée montrant que bloquer les récepteurs nicotiniques des rongeurs s’opposent à la mise en place de la réponse au stress – ce qui indiquerait que ces récepteurs sont bel et bien impliqués dans les voies physiologiques du stress. Ces chercheurs montrent d’autre part que l’exposition à la nicotine augmenterait la sensibilité murine au stress.

« Nous avons utilisé un modèle de stress qui est le ‘’stress social’’, a expliqué au Quotidien du Médecin Philippe Faure, directeur de recherche au CNRS et co-auteur principal de l’étude avec Jacques Barik, maître de conférences à la faculté de Nice. Quand les souris sont placées avec un congénère dominant, une hiérarchie se met en place et la souris dominée est défaite. La répétition de ces défaites provoque, au bout d’environ dix jours, l’apparition de symptômes comportementaux de stress : les individus stressés évitent leurs congénères et montrent des signes d’anhédonie, caractérisés par le fait qu’ils sont moins attirés par l’eau sucrée. »

Anhédonistes

On rappellera ici que l’anhédonie est un symptôme qui caractérise l’incapacité d’un sujet à ressentir des émotions positives lors de situations considérées antérieurement comme plaisantes. Cette incapacité est fréquemment associée à un sentiment de désintérêt diffus. Ajoutons que ce néologisme a été proposé par Théodule Ribot en 1896 pour désigner l’insensibilité au plaisir. Traduit en anglais par anhedonia il a, dit-on, rencontré beaucoup de succès dans les pays anglo-saxons.

Exposez maintenant ces souris à un antagoniste pharmacologique des récepteurs nicotiniques alpha 7 : elles ne montrent plus ce type d’évitement social. On peut en conclure que l’expression des symptômes de stress nécessite les récepteurs nicotiniques. « Réciproquement, on observe que les symptômes de stress sont présents dès le premier jour de défaite si les animaux ont consommé de la nicotine, ou si on active ce récepteur alpha 7 : la nicotine potentialise donc les effets du stress, poursuit Philippe Faure au Quotidien. Il s’agit donc d’une boucle qui s’auto-entretient : on fume pour calmer les effets du stress, mais la nicotine aggrave au contraire ces effets… ce qui rend plus difficile encore l’arrêt du tabac. »

Et maintenant ? Les chercheurs expliquent devoir désormais confirmer chez l’homme ce qu’ils ont décrypté chez la souris. Trouveront-ils, sans mal, des volontaires ?

A demain

« Signalez les Tiques ! » ou comment défier la maladie de Lyme via son smartphone

 

Bonjour

On ne compte plus, en France, ni les startups ni les applis, ces deux symboles contemporains du progrès en marche. Les secondes ne sont toutefois pas réductibles aux premières comme en témoigne aujourd’hui la sortie en fanfare de l’application « Signalement-tique » ; une annonce faite par la Direction Générale de la Santé et l’Institut National de la Recherche Agronomique (INRA).  Cette application est disponible dès maintenant par téléchargement gratuit pour les smartphones iOS et Android sur les plateformes AppStore et PlayStore 1.

Objectif : mieux comprendre et prévenir la maladie de Lyme et les autres maladies transmissibles par les tiques. L’INRA et le ministère des Solidarités et de la Santé, font d’ores et déjà appel aux volontaires qui souhaitent participer aux recherches pour la lutte contre les tiques.

Géolocaliser

« Comment ? En permettant une collecte d’informations sans précédent : déclarer sa piqûre ou celle de son animal domestique, la géolocaliser, transmettre une photo et même envoyer les tiques aux équipes scientifiques… Les citoyens et les chercheurs se mobilisent ensemble pour collecter des données indispensables à l’acquisition des connaissances, pour mieux comprendre et prévenir la maladie de Lyme et les autres maladies transmissibles par les tiques.

« Grâce à l’appli Signalement-Tique, un outil pratique et interactif, les promeneurs peuvent disposer d’informations sur la prévention ou comment enlever une tique où qu’ils soient. Elle permettra de fournir des cartes de présence de tiques qui serviront aux actions de prévention. Les données collectées serviront à l’avancée des connaissances scientifiques nécessaires pour mieux comprendre et donc mieux prévenir les maladies transmissibles par les tiques, notamment par la mise au point de modèles d’estimation des risques.

Gagnant-gagnant

« Les citoyens participants au projet joueront un rôle décisif et permettront d’apporter des éléments de réponse à de nombreuses questions : peut-on se faire piquer en hiver et en été alors que les périodes propices sont le printemps et l’automne ? Y a-t-il des heures où les tiques sont plus actives et piquent davantage ? Est-ce qu’on se fait plutôt piquer dans les forêts, dans les parcs urbains ou dans nos jardins ? Quels sont les agents pathogènes les plus présents chez les tiques ? Dans quelles régions ?

En retour les utilisateurs auront ainsi accès à des informations pratiques et à des conseils sur la conduite à tenir lors d’une piqûre de tique. Une affaire gagnant-gagnant comme on disait jadis : l’appli Signalement-Tique, c’est permettre aux citoyens d’être mieux informés des risques de contamination par les tiques, tout en les impliquant activement dans la recherche.

C’est aussi là une initiative constructive dans une affaire, celle de la maladie de Lyme (27 000 nouveaux cas par an en France), qui semble s’enfoncer dans une impasse politique, médicale et juridique.

A demain

1 Télécharger l’application Signalement-Tique : https://play.google.com/store/apps/details?id=com.inra.VigiTic ou  https://itunes.apple.com/fr/app/signalement-tique/id1257654095?mt=8

Variole : faut-il l’ajouter aux onze vaccins que le gouvernement entend rendre obligatoires ?

Bonjour

La génétique et la santé publique ont parfois des allures de serpent de mer. A commencer par celui du virus de la variole. Officiellement disparu (ou presque) de la surface de la Terre depuis 1980 il réapparaît à échéance régulière : des équipes scientifiques annoncent dans des conclaves avoir l’intention de le « reconstruire » ; ou y être (presque) parvenu. Emotions dans la communauté et interrogations éthiques sur ce que les biologistes sont en droit de réaliser dans leurs cornues généticiennes.

L’affaire rebondit aujourd’hui avec une savante indiscrétion de la revue Science (Kai Kupferschmidt) :  « How Canadian researchers reconstituted an extinct poxvirus for $100,000 using mail-order DNA ». Où l’on apprend qu’un groupe dirigé par le virologiste David Evans (Université de l’Alberta, Edmonton, Canada) est parvenu à synthétiser un virus cousin germain de celui de la variole – et ce à partir d’éléments génétiques commandés à distance et livrés par la poste – pour un coût global de 100 000 dollars.  

« Aucun doute : si c’est possible pour le horsepox, c’est possible pour la variole », explique à Science Gerd Sutter (Université Ludwig-Maximilians, Munich). Avec toutes les conséquences que l’on imagine : l’ensemble de la population mondiale à vacciner pour la protéger contre cette menace sanitaire hautement contagieuse éradiquée depuis près d’un demi-siècle.

Orwell et le terrorisme biologique

La simplicité du processus mis en œuvre par les chercheurs canadiens et, plus généralement, la banalisation des techniques hier sophistiquées de génie génétique font que le spectre d’une utilisation terroriste à visée criminelle ne peut nullement être exclue. A l’inverse les optimistes parient ici sur une maîtrise grandissante de techniques qui ouvriront la voie à de nouveaux vaccins.

Interrogé par The Washington Post, Tom Frieden, ancien patron des Centers for Disease Control and Prevention américain estime que cette recherche pourrait mettre un terme au vieux débat sur le devenir des derniers échantillons du virus variolique, pieusement conservés dans des centres de recherche à Atlanta et Novossibirsk. « Nous vivons dans un meilleur des mondes où il existe une capacité à recréer des organismes qui ont existé dans le passé ou à créer des organismes qui n’ont jamais existé » explique-t-il. Brave new world… George Orwell et Aldous Huxley n’ont jamais été à ce point d’actualité.

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Résistance post-antibiotiques: une vancomycine ultra-agressive a été créée en Californie

 

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Désespérer devant le génie infectieux des microbes pathogènes ou espérer dans le génie humain ? Question d’actualité avec cette publication des PNAS : « Peripheral modifications of [Ψ[CH2NH]Tpg4]vancomycin with added synergistic mechanisms of action provide durable and potent antibiotics » ; un sujet repris par la BBC : « Ultra-tough antibiotic to fight superbugs ».

Cœur de cible : la vancomycine. On croyait tout savoir de cet antibiotique utilisé depuis soixante ans. Famille des glycopeptides, inhibitrice de la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne. Spectre d’action exclusif : les Gram positifs. Agent bactéricide utilisable par voie intraveineuse. Risques d’effets secondaires rénaux et auditifs. Commercialisée sous ce nom.

La vancomycine n’échappe plus à la menace croissante des résistances bactériennes. On observe ainsi, depuis le milieu des années 1980 l’émergence de souches d’entérocoques résistants à la vancomycine (la structure D-Ala-D-Ala des précurseurs du peptidoglycane y est remplacée par une structure D-Ala-D-Lactate).

Génies

C’est pour tenter de prévenir cette menace qu’oeuvrent les auteurs de la publication des PNAS. Dirigés par Dale L. Boger (Department of Chemistry, The Scripps Research Institute, La Jolla) ils ont entrepris de modifier la structure de l’antibiotique pour, autant que faire se pourrait, gagner en efficacité.

Complétant leurs travaux antérieurs et usant de trois angles d’attaque moléculaire ils sont ainsi parvenus à augmenter la puissance antibactérienne d’un facteur 1000. Mieux : les premiers essais expérimentaux témoignent de l’efficacité in vitro contre des entérocoques résistants.

Selon Dale L. Boger le corps médical pourrait utiliser efficacement cette nouvelle forme de vancomycine et sans craindre de faire émerger de nouvelles résistances. Il espère que cela pourra être le cas dans cinq ans, une fois réglés les problèmes de synthèse de cette nouvelle vancomycine devenue ultra-agressive. Rien n’interdit d’espérer que le génie humain triomphe du bactérien.

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Les femmes enceintes qui fument lèsent gravement le foie de leur enfant. Qui fait quoi ?

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Dans un monde idéal, la nouvelle ministre française de la Santé (et des Solidarités) aurait déjà connaissance de cette étude qui vient de paraître dans Archives of Toxicology : « Modelling foetal exposure to maternal smoking using hepatoblasts from pluripotent stem cells ». Un sujet déjà repris par la BBC : « Scientists find that smoking harms livers of unborn babies ».

Ce travail a été dirigé par Baltasar Lucendo-Villarin et David C. Hay (Medical Research Council Centre for Regenerative MedicineUniversity of Edinburgh). Les chercheurs démontrent (à partir d’un modèle hépatique dérivé de cellules souches pluripotentes) que le cocktail de substances toxiques présentes dans la fumée de tabac (et ingéré par les femmes enceintes fumeuses) est hautement dangereux pour le développement du foie du fœtus. Il leur est aussi apparu que cette toxicité était différente selon le sexe de l’enfant à naître.

« Nous savions que la fumée de cigarette avait des effets néfastes sur le fœtus, mais nous ne disposions pas jusqu’à présent d’outils appropriés pour étudier ce phénomène de manière très détaillée, explique le Dr David Hay. Cette nouvelle approche signifie que nous avons maintenant des sources de tissus renouvelables qui nous permettront de comprendre l’effet cellulaire des cigarettes sur le fœtus à naître. »

Emile Zola / Virginie Despentes

Dans un monde idéal les conseillers de la ministre français de la Santé (et des Solidarités) auraient déjà fait le rapprochement avec la dramatique étude que vient de publier le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire ; une étude qui montre : 1 que la France est largement en tête des pays européens pour la consommation de tabac ; 2 que le tabagisme devient un marqueur social, les pauvres étant plus que les riches esclaves de cette addiction.

Pour expliquer cette augmentation de la consommation de tabac parmi les catégories sociales les plus défavorisées, les services de la ministre avancent : « l’utilisation de la cigarette pour gérer le stress, la difficulté à se projeter dans l’avenir, la méfiance à l’égard des messages de prévention, le déni du risque, une dépendance nicotinique plus importante, une norme sociale en faveur du tabagisme ou des événements difficiles pendant l’enfance ». Y a-t-il un plus beau sujet politique et sociétal que celui-là ?

Les mêmes services pourraient rappeler à la ministre qu’en France près de 20% des femmes enceintes continuent à fumer tout au long de leur grossesse. Sont-ce les femmes des catégories sociales les plus défavorisées ? Quel Emile Zola / Virginie Despentes nous racontera cela ?

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Conflits d’intérêts : le mariage compliqué du PDG de l’Inserm et de la ministre de la Santé

 

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Personne n’y avait donc, en haut lieu, pensé ? « Peut-on être la ministre de tutelle de… son mari ? » demande, jésuitiquement, La Croix (Pierre Bienvault). Et voici une affaire qui vient compliquer les lendemains de la constitution du gouvernement « Edouard Philippe I ». Où l’on découvre que la « société civile » soulève, elle aussi, des situations de conflits d’intérêts que l’éthique politique ne peut plus ignorer. 1

« La question se pose de manière très concrète depuis l’entrée au gouvernement d’Agnès Buzyn, nommée au portefeuille des Solidarités et de la Santé, explique La Croix. En effet, elle est aussi mariée au Pr Yves Lévy, président-directeur général de l’Institut national de la santé et la recherche médicale (Inserm). Or, cet important organisme public est placé sous la double tutelle du ministère de la Recherche et de la Santé. Bref, le Pr Lévy est désormais sous la tutelle de sa femme, ce qui n’est pas sans poser un problème à un moment où la prévention des conflits d’intérêts des ministres est une priorité affichée par le président de la République. »

Quitter la salle

Agnès Buzyn, hier encore à présidente du Collège de la Haute Autorité de santé (HAS) assure que la question sera vite réglée. Elle ajoute aussi que son mari sera maintenu dans ses fonctions. « Le problème est clairement identifié et va être traité. Il appartient maintenant au secrétariat général de l’Elysée d’examiner quelle est la modalité juridique la plus adaptée. Mais une chose est certaine : Mme Buzyn n’aura pas à prendre de décisions concernant l’Inserm » a déclaré à La Croix le cabinet de la nouvelle ministre.

Comment régler ce conflit d’intérêt ? On peut imaginer le « déport systématique », du verbe déporter dans son acception se désister, se départir. C’est une procédure prévue par la loi du 29 décembre 2011 de renforcement de sécurité sanitaire (gouvernement Fillon). Le cas le plus fréquent est celui des médecins experts consultants  pour des laboratoires pharmaceutiques. Le cas échéant ils doivent (désormais) quitter la salle pour ne pas être juge et partie. Mais imagine-t-on raisonnablement une telle procédure pour une ministre ayant une tutelle continue sur son mari ?

« Pour un ministre de la Santé, l’Inserm n’est pas un domaine occasionnel, mais un sujet d’activité quasi quotidien, observe Le Monde (François Béguin, Paul Benkimoun). La prédécesseure d’Agnès Buzyn, Marisol Touraine, avait obtenu, non sans discussions, que la gouvernance du programme hospitalier de recherche clinique, qui fonctionne sur des fonds provenant de l’objectif national des dépenses d’assurance-maladie gérés par les services du ministère de la santé, reste entre les seules mains de ce dernier plutôt que d’être partagée avec l’Inserm-Aviesan. Une alliance qui regroupe des organismes de recherche publics. »

Terrain à déminer

Il faudra trouver autre chose. Une piste, selon La Croix : un décret du 16 janvier 2014 relatif à la prévention des conflits d’intérêts dans l’exercice des fonctions ministérielles (signé Jean-Marc Ayrault). Un ministre estimant se trouver en situation de conflit doit en informer par écrit le Premier ministre en « précisant la teneur des questions pour lesquelles il estime ne pas devoir exercer ses attributions ». Un décret détermine alors les attributions que le Premier ministre exerce en lieu et place du ministre intéressé. Édouard Philippe exercerait alors la cotutelle de l’Inserm avec le ministre de la recherche.

Il semble que la ministre penchait initialement pour la solution du déport systématique ». L’affaire se règlerait, dit-on à l’échelon suprême : le secrétariat général de l’Elysée. Reste la question initiale : comment comprendre, à l’heure affichée de la transparence absolue et de l’éradication des conflits d’intérêts que le terrain n’ait pas été déminé avant l’annonce de la composition du gouvernement ?

A demain

1 C’est Gilles de Margerie, 61 ans qui sera le directeur de cabinet d’Agnès Buzyn. Gilles de Margerie est ancien élève de l’Ecole normale supérieure et de l’ENA.  Il a débuté sa carrière en tant qu’inspecteur des finances avant d’occuper différentes fonctions dans le secteur public, notamment directeur adjoint au cabinet de Roger Fauroux au ministère de l’Industrie et conseiller technique en charge des affaires industrielles au cabinet de Michel Rocard. Il a rejoint le monde bancaire d’abord chez Rothschild et Cie Banque, puis à la Banque Lazard en 1992, et à la banque Indosuez à partir de 1994.  En 2001, il devient directeur général adjoint de Crédit Agricole Indosuez, et rejoint Crédit Agricole SA comme directeur financier en 2002, poste qu’il occupe jusqu’en 2007. De 2007 à 2011, il est membre du comité exécutif de Crédit Agricole SA.

Depuis 2013, il occupait le poste de directeur général adjoint chez Humanis. Il est membre de plusieurs think-tank (comme les Gracques) ou du club En Temps Réel. « Il a participé, sous la conduite du directeur général, Jean-Pierre Menanteau, lui aussi énarque, au redressement financier d’Humanis- l’équilibre des comptes a été retrouvé pour l’exercice 2016- et à la fusion opérationnelle des trois entités qui composaient le groupe (Novalis-Taitbout, Aprionis et Vauban-Humanis) » explique L’Opinion.  Le Monde ajoute : « Son profil d’assureur fait déjà réagir, les médecins craignant notamment le poids pris par les complémentaires santé (mutuelles, institutions de prévoyance, assurances privées) dans leur secteur. »