Maladie alcoolique : Baclofène et Selincro® augmentent-ils le risque de «suicidalité» ?

 

Bonjour

Apnées du sommeil et réactions en chaînes. Communiqué anormalement développé du service de presse de l’Inserm, reprises par des médias généralistes, commentaires peu amènes, soupçons généralisés, dénonciations en sous-main de la concurrence.

Et puis un mail confraternel – le rappel d’une dépêche de l’APM International (ld/ab/APM
LD5O4JO06 25/03/2016 17:30). Dépêche qui rapportait le compte rendu d’une réunion du comité technique de pharmacovigilance (CTPV) de l’Agence nationale de sécurité des médicaments (ANSM) – réunion qui s’était tenue mi-décembre 2015. Bientôt six mois, déjà.

Atermoiements

A l’ordre du jour du CTPV figuraient notamment des données des suivis nationaux de pharmacovigilance de baclofène d’une part, et du nalméfène ( Selincro® des laboratoires Lundbeck. 50,24 euros les 14 comprimés, remboursés à 30%). On se souvient peut-être qu’un suivi national de pharmacovigilance du baclofène a été mis en place en 2011 face à un usage hors autorisation de mise sur le marché (AMM) croissant dans le traitement de l’alcoolodépendance. Trois ans plus tard (et après d’innombrables atermoiements) l’ANSM avait consenti à  octroyer une recommandation temporaire d’utilisation (RTU).

« L’analyse des données du suivi national de pharmacovigilance pour l’utilisation chez les patients alcoolodépendants, de septembre 2014 à septembre 2015, « ne fait pas clairement apparaître de nouveau signal en termes d’effets indésirables », indique le centre régional de pharmacovigilance (CRPV) d’Amiens en charge de ce dossier, résumait la dépêche de l’APM. Sur la période, un total de 310 cas (dont 123 graves) avec 640 effets indésirables, pour lesquels le baclofène était suspecté, ont été notifiés, concernant notamment 70 patients enregistrés dans le portail de la RTU. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours de la période étudiée sont des troubles neurologiques et psychiatriques et dans une moindre mesure, des effets gastro-intestinaux et des troubles musculo-squelettiques. »

Trois suicides, trente tentatives

Cinq décès ont été rapportés, trois suicides et trente tentatives de suicide (31 cas de prise excessive médicamenteuse dont 14 de surdosage en baclofène seul). Dans 48,5% des cas, il existait des antécédents de tentative de suicide.

Le rapport de l’ANSM présentait aussi les données des Centres antipoison et de toxicovigilance (CAP-TV). L’analyse préliminaire des dossiers saisis dans le système d’information des centres antipoison de mars 2014 à mars 2015 recense 465 cas d’exposition au baclofène par voie orale dont 263 chez des patients alcoolo-dépendants. Chez ces derniers, 77,5% des intoxications étaient volontaires et dans 44,8%, il s’agissait de cas graves avec une évolution vers le décès pour quatre patients (1,5%).

Baclofène pour maigrir

Enfin, concernant le baclofène hors AMM, hors alcoolo-dépendance, il existe une utilisation dans le cadre de régimes amaigrissants et un mésusage à type de « défonce ». Le CRPV de Lille (en charge de cette question, pointait  trois cas de syndrome d’apnée du sommeil, cinq cas d’épisode dépressif, une tentative de suicide et deux suicides chez des patients « traités par baclofène » dans le cadre de troubles du comportement alimentaire. Il note aussi deux cas d’éruption bulleuse dont un de syndrome de Stevens-Johnson.

Sur la base de l’ensemble de ces données, le CTPV estimait nécessaire « d’ajouter une précaution d’emploi dans le protocole de la RTU concernant les patients ayant des antécédents de tentative de suicide et de préconiser une surveillance particulière de ces patients ».

Idées suicidaires sous nalméfène

Dans le même compte rendu, le CRPV de Poitiers a présenté un premier bilan des données du suivi national de pharmacovigilance mis en place en octobre 2014 pour le Selincro® qui a été homologué dans le traitement de l’alcoolo-dépendance en Europe en février 2013.

Jusqu’au 24 août 2015, 550 cas d’effets indésirables ont été déclarés (124 aux CRPV et 426 au laboratoire) dont 151 cas graves. Ces 550 cas font état d’un total de 1.400 effets indésirables sur la période couverte, dont 747 (53%) effets listés dans le « Résumé Caractéristiques Produits » actuel du Selincro®. Il s’agissait principalement de troubles psychiatriques, des troubles du système nerveux central, des effets généraux et des effets gastro-intestinaux.

Le CRPV de Poitiers signale qu’au cours de la période couverte par ce rapport, un signal européen a été initié après plusieurs cas d’idées suicidaires chez des patients traités par nalméfène. Le Comité pour l’évaluation des risques en matière de pharmacovigilance (PRAC) de l’Agence européenne du médicament (EMA) avait demandé en juin 2015 à la firme Lundbeck une revue des données européennes disponibles puis avait décidé (en octobre) d’inscrire la suicidalité comme un « risque potentiel important » dans le Plan de gestion du risque (PGR) de Selincro®.

Chiffrer la réalité

Cinq cas d’idées suicidaires supplémentaires ont, depuis, été notifiés en France. « Les effets indésirables d’intérêt inattendus, à savoir les idées suicidaires, syndrome de sevrage en lien avec une interaction, les effets cutanés, les effets sur les organes de la reproduction et les troubles de la vision, constituent un signal qui nécessitera des investigations complémentaires dans le cadre de l’évaluation du prochain PSUR [« Periodic Safety Update Report »] européen » conclut le document de l’ANSM.

Il semble bien que l’on soit toujours, dans ces chapitres de la maladie alcoolique médicamentée, confronté à l’impérieuse nécessité de mener des investigations complémentaires. La vérité est-elle à ce point difficile à cerner, à chiffrer ? Nous sommes aussi, faut-il le rappeler, toujours en attente d’évaluations indépendantes établissant les rapports bénéfices-risques – pour ne pas parler des coûts et de l’efficacité.

A demain

Les grands alcooliers aimeraient ne plus être les seuls à financer la recherche sur l’alcoolisme

Bonjour

Qui, en France, finance la recherche sur l’alcoolisme ? C’est une question rarement posée. C’est aussi une question d’actualité, une question qui fait polémique, une question que vient de soulever APM International (Luu-Ly Do-Quang).

L’actualité ? C’est l’annonce faite, il y a quelques jours, de la création de la Fondation pour la recherche en alcoologie (FRA):

« Sous l’égide de la Fondation de France, la Fondation pour la recherche en alcoologie vient d’être créée pour mettre en œuvre un programme scientifique ambitieux visant à répondre aux principales questions qui restent posées (sic) sur l’alcool et ses effets.

« Le programme de recherche de la Fondation a été conçu et sera coordonné et animé par un comité scientifique pluridisciplinaire regroupant une dizaine de chercheurs de réputation internationale. Il sera mis en œuvre par des équipes de recherche de haut niveau (unités CNRS, INSERM, équipes universitaires, etc.) et se déroulera sur une durée d’au moins cinq ans, période au cours de laquelle seront publiés et diffusés des résultats intermédiaires. Le comité scientifique devrait accueillir de nouveaux membres dans les prochaines semaines. »

Financer discrètement

Le président de la FRA est Christian Lafage. Docteur en chimie physique. M. Lafage est entré chez Rémy Martin en 1989 comme responsable de la recherche et du développement avant de prendre en 1995 la direction de la qualité au sein du site de Cognac. Il est devenu, en 2003, directeur du développement durable de Rémy Cointreau. En 2010 il avait été nommé président de l’Institut de recherches scientifiques sur les boissons (IREB).
« La création de la Fondation vise à soutenir un important programme de recherche sur l’alcool, explique Christian Lafage. Les moyens qui y sont consacrés sont aujourd’hui sans rapport avec l’enjeu de santé publique que constitue l’usage nocif de l’alcool en France ».

Ainsi la FRA fait-elle suite à l’IREB 1. Mais ce financement, nous dit l’APM, se fera « de manière plus discrète » : « L’IREB va s’arrêter. Nous passons d’un statut d’association à celui de fondation sous égide d’une fondation reconnue d’utilisé publique et nous changeons de gouvernance », a expliqué à l’APM la déléguée générale de la FRA, Nicole Leymarie, ancienne directrice de l’IREB. »

Ne pas se dévoiler

Mme Leymarie a confié à l’APM International « la volonté » des fondateurs de ne pas « se dévoiler ». C’est ainsi que leurs noms n’ont pas été mentionnés, « volontairement », sur la plaquette envoyée il y a plusieurs semaines aux équipes de recherche et aux principales universités. Il s’agit notamment de montrer que « les scientifiques décident seuls ». Ce n’est pas tout. L’objectif est également « d’élargir et de diversifier les sources de financements »  pour que les alcooliers ne soient « pas les seuls à financer cette recherche ». Pour les donateurs, entreprises, associations ou particuliers, le fait que cette nouvelle fondation soit abritée par la Fondation de France leur apporte à la fois sérieux et anonymat, notamment parce que « l’alcoologie n’est pas un domaine de recherche très porteur », explique Nicole Leymarie. « Par exemple, une entreprise préfère donner anonymement pour éviter qu’on croit que ses salariés sont alcooliques ».

« Les fondateurs ont la possibilité de conserver leur anonymat s’ils le souhaitent et la Fondation de France est tenue de respecter cette volonté. Elle s’assure aussi que les projets financés sont bien d’intérêt général, c’est ce qu’elle garantit aux donateurs », a expliqué  la Fondation de France à l’APM International. Interrogée sur la suspicion pouvant entourer des travaux financés par l’IREB, Nicole Leymarie rejette toute idée de « corruption ». « Il y a deux ou trois organisations qui nous ont toujours critiqués, mais ils verront que tout est clair. Il faut arrêter de chercher des conflits d’intérêts là où il n’y en a pas! La Fondation de France participe au comité exécutif, et a un droit de regard et de veto. Elle exige que les scientifiques soient bénévoles, seuls les frais de déplacement pour les réunions pouvant être remboursés. »

Totale indépendance

« La recherche que nous finançons est totalement indépendante. Ce n’est plus le même esprit puisque tout le volet financier est dans les mains de la Fondation de France. Avec l’IREB, les fonds provenaient uniquement des alcooliers. Il s’agissait d’une enveloppe de 200.000 euros réparties entre une trentaine d’équipes. Avec la fondation, les subventions sont versées à la Fondation de France qui les redistribuera ensuite. »

La présidente du comité scientifique est Marie Choquet, docteur en psychologie, épidémiologiste et directeur de recherche honoraire à l’Inserm (U669) sur la santé mentale des adolescents. « Dans le fond, ce sont toujours les producteurs d’alcool qui soutiennent la recherche mais, vis-à-vis de l’extérieur, le statut de fondation permet d’afficher notre indépendance, explique-t-elle. Elle affirme à l’APM « n’avoir jamais subi de pression » de la part des alcooliers.

Diabète et betteraves

Alcooliers et addictologues ne sont d’accord que sur un point : les moyens publics alloués à la recherche publique en alcoologie et en prévention primaire sont « extrêmement limités ». A combien s’élèvent-ils ? Qui, en France, finance la recherche sur l’alcoolisme ? Les alcooliers prennent-ils la place de la puissance publique ? Faut-il les en remercier ? Pourquoi les betteraviers ne financent-ils pas la recherche sur le diabète ?

Autant de  questions rarement posées.

A demain

1 L’Institut de recherches scientifiques sur les boissons (IREB) était une structure fondée en 1971, à l’initiative de « sociétés productrices et distributrices de boissons alcoolisées » : Bacardi Martini France, Brasseries Kronenbourg, Heineken France, Rémy Cointreau, Pernod-Ricard.

Derrière le «Nulojix», une ombre envahissante: celle de la «liste en sus»

L’abcès « belatacept/Nulojix »  est loin d’être vidé. La Commission de transparence sera saisie l’an prochain. Les traitements  cesseront-ils à compter du 1er janvier ?

Les mêmes coûts (exorbitants) provoquent les mêmes effets. Après l’affaire de l’anticancéreux Yondelis, l’immunosuppresseur Nulojix conduit à se pencher sur liste bizarre, une liste trop méconnue, une liste au nom à la fois étrange et explicite.

Il aura fallu attendre moins de 24 heures pour que la situation se débloque. Aucun responsable sanitaire ne s’est exprimé. Tout semble s’être passé en coulisses.  C’est une dépêche mandée par APM International en a informé les deux associations des malades directement concernés : Renaloo et la Fédération nationale d’aide aux insuffisants rénaux (Fnair). Information : le dossier de l’immunosuppresseur belatacept /Nulojix  de Bristol-Myers Squibb (BMS) sera réexaminé par la Commission de la transparence en 2014. Pour être précis c’est la firme pharmaceutique qui a ici informé l’agence de presse médicale.

Délai supplémentaire

Rappel de l’histoire administrative par l’APM : Nulojix est agréé aux collectivités depuis janvier 2012 ; sa demande d’inscription sur la « liste en sus » (voir plus loin) a été rejetée par le ministère de la santé car la Commission de transparence (CT) a accordé des niveaux d’amélioration du service médical rendu (ASMR) de IV (mineure) et de V (nulle) selon les patients concernés.  Dans son avis du 30 novembre 2011, la commission mentionne qu’elle souhaitait « réexaminer ce dossier dans 18 mois ».

Le laboratoire a précisé à l’APM avoir demandé à la CT un délai supplémentaire dans l’attente de la mise à disposition des données à cinq ans des études pivot de Nulojix. Ce dossier devra être déposé avant le 30 janvier 2014.  Le premier avis de la CT s’était basé sur les résultats des deux études de phase III d’enregistrement avec des données de suivi à trois ans, résultats associés à deux études de phase II. Le recul est maintenant plus long avec des données à cinq ans qui viennent d’être publiées dans l’American Journal of Transplantation. C’est travaux ont été mené sous la direction du Pr Lionel Rostaing (CHU de Toulouse) chez des patients recevant un greffon rénal cadavérique ou d’un donneur vivant : 456 patients dont 89% jusqu’à 60 mois. Entre trois et cinq ans post-greffe, la mortalité était de 2% et 1% dans les groupes belatacept (dose plus ou moins intensive) contre 2% avec la ciclosporine. Aucun patient n’a perdu son greffon sous belatacept contre 2% dans le groupe ciclosporine.

Ne plus prendre  de nouveaux patients

« La sécurité du traitement s’est également maintenue. Les taux d’infections et de cancers sur cette période étaient similaires dans tous les groupes, peut-on lire dans la dépêche de l’APM. La deuxième étude d’enregistrement a inclus des patients recevant un greffon rénal avec des critères élargis. Les résultats à cinq ans montrent là aussi que le traitement par le bélatacept s’accompagne d’un profil de sécurité constant et d’une amélioration maintenue de la fonction rénale par rapport à la ciclosporine. »

Selon l’association Renaloo en France « quelques centaines de patients » reçoivent aujourd’hui du belatacept en hôpital de jour.  « Ce sont pratiquement exclusivement ceux qui ont participé aux essais cliniques et pour lesquels le médicament a été fourni par BMS. Les essais sont terminés depuis peu, précise-t-on. Désormais ce sont les hôpitaux qui prennent le relais pour financer le traitement de ces patients. Il semble que tous les établissements concernés aient accepté de poursuivre cette prise en charge, mais en demandant aux équipes de ne plus prescrire de belatacept à de nouveaux patients. Quelques exceptions existent, en particulier pour des patients en situation de « sauvetage », qui ont été ‘’switchés’’ au belatacept parce que leur greffon dysfonctionnait à cause de la toxicité des autres molécules. Le belatacept permet alors de récupérer durablement de la fonction rénale et de retarder le retour en dialyse. Mais ils sont rares et tous les malades dans cette situation n’ont pas accès à la molécule, loin de là. »

Acheter sans être remboursé

Il semble que depuis octobre dernier BMS a cessé de fournir gratuitement le médicament et que, depuis, les hôpitaux le paient sans être remboursés. Il semble aussi que BMS a fait deux demandes successives d’inscriptions sur la « liste en sus ». « Il n’existerait plus d’autres voies de recours actuellement, sauf à faire changer d’avis les autorités de santé, estime-t-on chez Renaloo. Le médicament est disponible, il possède l’agrément collectivité, les hôpitaux peuvent l’acheter… mais pas en être remboursés. »

A ce stade on ne peut manquer de se poser la question, classique en matière journalistique de l’identité du tireur de ficelles. Qui manipule qui ? Le journaliste en est, comme souvent, réduit à échafauder des hypothèses. Le pire n’est pas toujours le plus sûr. Le contraire non plus.

Reste une piste aux enquêteurs : celle de la « liste en sus ». Les volontaires pourront prendre connaissance de la très récente et très éclairante « fiche éclairage » du rapport de la commission des comptes de la sécurité sociale . Où l’on découvre que les spécialités cancérologiques sont omniprésentes  (voir le dossier du Yondelis  suivi par  Jean-Daniel Flaysakier sur son blog docteurjd.com).

Des médicaments à des prix exorbitants

L’ensemble de l’usine à gaz est décrite ici.  On trouvera ici une remarquable évaluation du dispositif réalisée sous l’égide de l’Inspection générale des affaires sociales. Ses conclusions :

« La collectivité est actuellement confrontée à l’obligation de financer certains médicaments à des prix exorbitants dont la rationalité n’est pas justifiée. Plutôt que de favoriser la confrontation entre crainte de la dictature du tout économique et crainte croissante de voir s’effriter la solidarité en matière de financement de la santé, il importe de rendre les choix de financements collectifs plus transparents et plus rationnels.

Plutôt que d’attendre les conclusions d’un débat sans fin sur les éventuelles limites à fixer aux dépenses de santé, il faut cesser d’accepter sans contreparties suffisantes les prix très élevés imposés par les entreprises pharmaceutiques. C’est un juste équilibre qu’il importe de trouver entre optimisation à court terme de l’utilisation des ressources et préservation des perspectives d’avenir que représente la recherche pharmaceutique. »

Ces lignes sont signées des Drs Gilles Duhamel et Aquilino Morelle. Elles sont datées d »avril 2012.