Tétrazépam / Myolastan (1967-2013)

Cette benzodiazépine a été autorisée à la vente (Sanofi) le 3 mai 1967 . Soit il y aura bientôt quarante-six ans. Plus fort que le Médiator (Servier; trente-trois ans).  C’est fini, aussi, pour elle. Ou presque. Une affaire de jours. De semaines peut-être.

Grâce, semble-t-il, à une forme de renouveau de la pharmacovigilance française et à une nouvelle volonté politique à la tête de l’Ansm il est apparu que le  Myolastan était décidément nettement  trop dangereux et (rarement mais trop fréquemment) mortel.

Les chiffres sont, enfin, là. Par quoi les prescripteurs vont-ils le remplacer ? Les rhumatologues ont-ils eu le temps d’y songer ?

 

Le
 tétrazépam (Myolastan et génériques) a pour indication «Traitement
 des
 contractures 
musculaires 
douloureuses
en
 rhumatologie 
(en 
association 
aux
 traitements 
spécifiques) ».

Rappel.

C’est l’une des 
benzodiazépines 
les
 plus
 prescrites et les plus consommées 
en
France 
(premier
 rang
 en 
nombre
 de
malades
 prévalents
 en
 2009
 et
 2010
 d’après 
les
 données
du
 régime 
général
 de 
l’assurance
 maladie) (1) avec
 des
chiffres
 en 
augmentation 
sur
 lapériode
 2005‐2010. Outre la France le Myolastan est aujourd’hui commercialisé dans trente-sept pays à travers le monde. Le tétrazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe: myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique, anticonvulsivante, amnésiante.  Le tétrazépam reste aujourd’hui la seule benzodiazépine sur le marché français dont la durée de prescription n’est pas limitée.

On sait que ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA », également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l’ouverture du canal chlore.

 Comme un jeu de piste administratif et réglementaire. Le 12 avril 2013 : ce message de l’Agence nationale de sécurité des médicaments :

« En juillet 2012, avec l’entrée en vigueur de la nouvelle réglementation européenne, le Comité pour l’Evaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance (PRAC) a été mis en place. Il a un rôle majeur dans la surveillance des médicaments au sein de l’Union Européenne. Son travail participe au renforcement du dispositif de pharmacovigilance. Il réévalue le rapport bénéfice/risque des médicaments pour des raisons de pharmacovigilance mais examine également les nouveaux signaux, les études de sécurité après autorisation de mise sur le marché (AMM), les rapports périodiques de sécurité, les plans de gestion de risque (PGR) et les résultats des inspections de pharmacovigilance. Chaque Etat-Membre y est représenté par un ou deux délégués. Les patients et les professionnels de santé sont désormais représentés au PRAC (Décision de la Commission Européenne du 1er mars 2013).

Pour comprendre.

Il faut aller dans une annexe. Celle-ci. Mieux encore, consulter un rapport. Celui-ci.  Une instruction menée par la France et un avis européen prononcé à sa demande France.  concerne le tétrazépam. Mieux connu sous le nom de Myolastan. Et ce depuis près de cinquante ans.

En clair : le tétrazépam est une substance active appartenant à la classe thérapeutique des benzodiazépines, utilisée en France pour son activité myorelaxante. Commercialisés depuis 1967, les médicaments contenant du tétrazépam par voie orale (Myolastan et spécialités génériques) sont indiqués dans le « traitement des contractures musculaires douloureuses ». Essentiellement en rhumatologie. Dix sept
 spécialités 
ont
 ou 
ont
 eu 
une
 AMM 
et
 douze
 sont
 commercialisées

Tout aurait pu continuer comme par le passé. C’était compter sans la nouvelle surveillance exercée par la pharmacovigilance en France qui a mis en évidence (par rapport aux autres benzodiazépines) une fréquence élevée d’effets indésirables cutanés pour ce produit, parmi lesquels des effets rares mais graves, voire mortels, tels que des syndromes de Stevens-Johnson, de Lyell et d’hypersensibilité médicamenteuse . L’ANSM a porté ce dossier devant le PRAC en janvier 2013.

Retour au jeu de piste :

S’agissant d’un important problème de sécurité, la procédure d’urgence (article 107 de la Directive européenne 2001/83) a été utilisée. La Belgique et la France étaient en charge de l’évaluation au niveau européen. Après analyse des effets indésirables cutanés précités et compte tenu de la spécificité du profil de sécurité de cette benzodiazépine et des incertitudes quant à son bénéfice thérapeutique, le PRAC a recommandé la suspension de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) des produits contenant du tétrazépam. Des mesures de minimisation ont été envisagées (restriction de l’indication et réduction de la durée de traitement en particulier) mais n’ont pas été jugées suffisantes.

Ces médicaments bénéficiant d’une autorisation nationale dans les Etats-Membres où l’AMM a été
octroyée, la recommandation du PRAC sera examinée par le comité européen de coordination
(CMDh) du 22 au 24 avril avant la mise en place éventuelle des mesures de suspension au niveau
national. Dans l’attente de la position du CMDh, l’ANSM recommande aux prescripteurs de ne plus initier de
traitement par tétrazépam.

Retour au concret :

Les résultats de la base nationale
 de 
pharmacovigilance font état d’un
enregistrement de
 1616
cas,
 dont  
648
graves 
; 
la
moitié
de
ces
effets
sont
des
effets
cutanés
 (805
cas, 
dont
 305 
graves).
 Parmi 
eux , 
on 
retrouve
 33
cas
 de
 syndrome
 de
Stevens‐Johnson 
(dont 
un 
cas 
d’évolution 
mortelle) ,
 33 
cas
 de
 syndrome
 de
Lyell
 (dont
 9 
cas 
d’évolution 
mortelle) , 59
 cas
 d’érythème 
polymorphe
 (dont
 un 
cas 
d’évolution 
mortelle),
 15
 cas
 de
 syndrome
 d’hypersensibilité
 médicamenteuse
 (DRESS)
 
 et
 3
 autres
 cas
 possibles 
de 
DRESS, 5 
cas 
de 
pustulose 
exanthématique 
aiguë 
généralisée
 (un 
6 ème  
cas 
possible).
 Des
 cas
 d’anaphylaxie
 ont
 également
 été
 notifiés
 (97
 cas
 d’urticaire
 ‐ avec
 parfois
 œdème

palpébral
 ou
 de
 la
 face
associé, 
21
cas 
d’œdème
 de
 Quincke 
et
 10
cas 
d’angiœdème),
 auxquels 
il 
faut
 ajouter
 2
 cas
 de
 choc
 anaphylactique
 (SOC
 « Affections
 du
 système
 immunitaire »).
 De 
nombreux
cas
d’hypersensibilité 
retardée 
ont
également 
été 
notifiés ,
dont 
76 
cas 
avec
 patch test 
au
 tétrazépam
 positif ;
 6
 cas
 d’exposition
 professionnelle
 d’hypersensibilité
 retardée
 ont
 été
notifiés
(nombreux 
cas 
dans 
la 
littérature).

Parmi
les
effets
graves
autres
que
cutanés,
les
effets
neurologiques,
les
effets
psychiatriques
et
les
troubles
généraux  représentent
une
part
importante. Dans
la
plupart
des
cas
notifiés,
la
polymédication
est
majoritaire
(association
à
des
antalgique, à
des
anti-inflammatoires
non
stéroïdiens,
à
des
myorelaxants,
etc.). Parmi
 les
 cas
 graves
 des
 laboratoires
 (doublons
 de
 la
 base
 exclus),
on
 retrouve
 7
 cas
 de
syndrome
 de
 Lyell
 dont
 2
 d’évolution
 mortelle,
 4
 cas
 de
 syndrome
 d’hypersensibilité
médicamenteuse
 (DRESS),
 4
 cas
 d’érythème
 polymorphe, 1
 cas
 de
 Stevens-Johnson, 1
vascularite
 leucocytoclasique,
 1
 dermatose
 bulleuse,
 
 8
 cas
 d’éruptions
 diverses.
 A
 noter
également
5
suicides
et
5
tentatives
de
suicide.

Conclusion officielle de la Commission nationale
de
pharmacovigilance du
20
novembre
2012

« Ce
bilan
montre
un
tropisme
cutané
inhabituel
au
sein
de
la
classe
des
benzodiazépines, en plus 
des
 effets
 classiques
 des
 benzodiazépines.
 Le
 déremboursement
 n’est
 pas
 suffisant
 pour
 diminuer
 le
 risque,
 compte
 tenu
 du
 faible
 prix
 de
 toutes
 les
 benzodiazépines.
 Par
 ailleurs,
 le
tétrazépam
 reste
 aujourd’hui
la
 seule
 benzodiazépine
 sur
le
marché
 français
 dont
la
 durée
 de
 prescription
n’est
pas
limitée,»

Pour en finir

Dans l’attente des résultats de la réévaluation européenne l’Ansm rappelle « que le traitement par décontracturant musculaire est un traitement symptomatique et qu’il existe des alternatives thérapeutiques au tétrazépam dont des prises en charge non médicamenteuses. Quand les spécialités à base de tétrazépam doivent être utilisées, l’Ansm recommande de limiter leur durée d’utilisation au strict minimum ». L’Ansm sera-t-elle entendue des rhumatologues et autres prescripteurs ? Seuls les chiffres  de vente « en direct », inaccessibles ou presque en l’état, permettraient de le dire.

 

(1) Une nouvelle fois (comme dans le cas de l’affaire du Médiator) des décisions majeures de santé publique semblent buter sur l’absence de transparence  quant aux données des ventes de spécialités pharmaceutiques. Depuis
que
le
 tétrazépam
n’est
plus
remboursé
 (décembre
2011), le
nombre
de
boîtes
 vendue s
a diminué de 30,3%. Pourquoi a-t-il été déremboursé ? Et pourquoi ne l’a-t-il pas été plus tôt ?

 

Les rhumatologues demandent de lever le pied sur le diclofénac (Voltarène)

Cette  fois ce n’est pas un média qui lance une alerte médicamenteuse. C’est une société savante. Plus de Voltarène au long cours en cas d’antécédents cardiovasculaire. Faut-il s’inquiéter des progrès de l’épidémie « anti-médicaments » ? Se féliciter au contraire de voir la prudente raison gagner du terrain ?

Autre question : une évaluation de cette nouvelle recommandation est-elle prévue ? Si tel n’est pas le cas pourquoi ? Et où se trouve, s’il existe, le dossier chiffré du célèbre Voltarène ? 

L’information courait depuis peu dans le cercle étroit  de certains « milieux autorisés ». Elle est aujourd’hui officielle.  Elle vient de nous être communiquée par le site Medscape France qui relaie ici ce qui est depuis peu disponible sur le site de la Société Française de Rhumatologie (SFR) comme on peut  le voir ici avec cette  « Mise en garde concernant l’utilisation du diclofénac au long cours chez les patients ayant un antécédent cardiovasculaire ».

Diclofénac mieux connu sous le nom de Voltarène. Molécule largement utilisé chez l’homme mais aussi chez l’animal et qui, dit-on, a fait bien du mal aux vautours. C’est du moins ce que narrait l’hebdomadaire libéral The Economist (13 au 19 janvier 2007, page 48) révélant que la population de trois espèces  de vautours avait diminué jusqu’à 99% en Inde en raison d’une large utilisation de diclofénac chez le bétail ; en se nourrissant de carcasses d’animaux ainsi traités, les vautours  développeraient une insuffisance rénale mortelle en absorbant de très fortes doses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.

De quoi s’agit-il aujourd’hui ?

La SFR « souhaite attirer l’attention sur des études internationales récentes mettant en évidence une augmentation (modérée) du risque d’accident cardiovasculaire avec un anti-inflammatoire non stéroidien (AINS), le diclofénac ». En pratique ce qu’il faut savoir :

Les AINS doivent être prescrits à la plus petite dose efficace pour la durée la plus courte possible.

Compte-tenu de leurs effets, la prescription des AINS, et en particulier du diclofénac, doit faire l’objet d’une évaluation particulière chez les patients à risque cardiovasculaire (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral y compris l’accident ischémique transitoire, artériopathie des membres inférieurs)

En fonction des données actuelles, le naproxène est l’AINS de choix pour un traitement au long cours chez un patient à risque cardiovasculaire (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral y compris l’accident ischémique transitoire, artériopathie des membres inférieurs).

Vis-à-vis du diclofénac, il est conseillé aux patients actuellement traités par ce médicament de ne pas interrompre par eux-mêmes leur traitement et de se rapprocher de leur médecin pour évaluer l’intérêt de le poursuivre.

Medscape  rappelle que les AINS en général (et le diclofénac) en particulier font actuellement l’objet d’une procédure de réexamen, et ce à l’initiative de l’Agence européenne du médicament (EMA). Une procédure lancée en octobre 2011. Ce qui ne manque pas de laisser songeur quant aux délais nécessaire  pour « rééxaminer » les molécules présentes sur le marché dès lors que la chose est tenue pour nécessaire. Contactée  -toujours par Medscape– l’EMA indique que le « Pharmacovigilance Risk Assessment Committee » (PRAC) devrait en principe rendre ses conclusions en mai prochain. Le PRAC se réunit tous les mois. Selon  son agenda, publié sur le site de l’EMA, indique que la réunion se tiendra du 13 au 16 mai.  On peut penser que l’Agence européenne aura donc, au final,  été devancée par les rhumatologues français.

Risques: infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral

En novembre 2012, signalant l’intérêt du PRAC pour le diclofénac l’Ansm précisait :

« Le PRAC a initié une réévaluation des médicaments contenant du diclofénac, afin de préciser leur sécurité d’emploi sur le plan cardiovasculaire.

Le diclofénac est un médicament largement prescrit (deuxième rang des prescriptions en France parmi tous les AINS), appartenant à la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) de type non sélectifs, utilisés dans le traitement de la douleur et de l’inflammation. Une analyse de données les plus récentes de la littérature scientifique sur les effets indésirables cardiovasculaires des AINS non sélectifs (notamment infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) a été effectuée et met en évidence un risque cardiovasculaire plus élevé avec le diclofénac qu’avec les aux autres AINS non sélectifs. Ce risque est similaire à celui des coxibs (inhibiteurs des Cox-2, autre classe de médicaments utilisés dans le traitement de la douleur et de l’inflammation)[3] .

La réévaluation va prendre en compte l’ensemble des spécialités contenant du diclofénac à usage systémique (c’est-à-dire les formes orales ou injectables). Le PRAC va évaluer ainsi l’impact de ces dernières données sur le rapport bénéfice-risque des spécialités à base de diclofénac. L’autorité sanitaire danoise en charge du médicament est responsable de cette évaluation.»

 « Le diclofénac est un médicament largement prescrit ».

Mais encore ? Quels sont les chiffres de ventes ? Quelles ont été les évolutions de ces chiffres ? Qui prescrit et à qui ? Parmi les consommateurs combien présentent des tableaux cardiovasculaires (angor, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral y compris l’accident ischémique transitoire, artériopathie des membres inférieurs) les mettant en situation de risque potentiel ?  Que peut nous dire ici le système national de pharmacovigilance ? Qui informera les patients concernés ? Pourquoi ne pas avoir déjà mis en place un tableau de bord pour évaluer l’efficacité des recommandations de la Société française de rhumatologie ? Autant de questions sans réponses qui témoignent une nouvelle fois du réel et inquiétant dénuement dans lequel sont les autorités sanitaires en charge du médicament.

De ce point de vue le diclofénac a valeur de nouveau symptôme. Reste à trouver un nom pour le syndrome. Puis un traitement. Efficace.