« Alirocumab : un nouvel espoir pour les nombreux patients dont le taux de cholestérol à LDL n’est pas adéquatement contrôlé par l’arsenal thérapeutique actuellement à disposition du corps médical ». (Sanofi & Regeneron)

Bonjour

Big Pharma ne transporte plus jamais à grands frais les journalistes dans des congrès. Trop risqué. Ou on les transporte voilés en leur demandant de ne pas parler. Surtout plus de conflits d’intérêt. Plus jamais.

Pour autant on ne se désintéresse pas de la presse d’information générale. Elle peut jouer un intéressant rôle de levier. On s’adresse donc directement à elle. Sous la forme simple et gratuite du communiqué. Rien de honteux. Rien de compromettant. C’est un peu comme aller à la pêche à la ligne par jour de grand vent.

Washington, D.C.

Nous ne serons pas ce week-end Washington, D.C. C’est pourtant là que se tiennent les63èmes séances scientifiques annuelles de l’ACC (American College of Cardiology).  Nous aurions pu y découvrir et analyser l’abstract no 1183-125: “A 24-Week Study of Alirocumab as Monotherapy versus Ezetimibe: «  The First Phase 3 Data of a Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Inhibitor ».

 Cela est certes un peu ardu pour la presse d’information générale mais cela peut se traduire. D’ailleurs les traducteurs sont là, à sa disposition :

Données prometteuses

« L’étude de phase 3 ODYSSEY MONO de 24 semaines a comparé l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’alirocumab à celles de l’ézétémibe dans la réduction du taux de LDL-C chez des patients non traités par statines ou d’autres hypolipémiants »

Il est encore d’autres traductions possibles. On vous dira que ce sont là les tout premiers résultats de phase III pour l’alirocumab.  « L’alirocumab est un anticorps monoclonal anti-PCSK9 (pro-protéine convertase subtilisine/kexine de type 9) pour lequel l’ensemble des études publiées à ce jour comportent des données prometteuses sur la réduction des taux de LDLc, dit le communiqué de presse. Cet inhibiteur de PCSK9 représente ainsi un nouvel espoir pour les nombreux patients dont le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité n’est pas adéquatement contrôlé par l’arsenal thérapeutique actuellement à disposition du corps médical. »

La phrase-clef :

«  (…) un nouvel espoir pour les nombreux patients dont le taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité n’est pas adéquatement contrôlé par l’arsenal thérapeutique actuellement à disposition du corps médical. » (1) 

On ajoutera que l’alirocumab fait partie d’un vaste programme appelé ODYSSEY d’études cliniques auprès de plus de 23 500 patients. D’autres résultats ODYSSEY sont attendus en 2014 et serviront à constituer le dossier de demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM).

Des questions ?

« N’hésitez pas à revenir vers nous pour toute question éventuelle (cf. contacts presse dans le CP en pièce jointe). Plusieurs porte-parole seront présents à l’ACC dès le samedi 29 mars 2014 pour une interview. Des interviews téléphoniques peuvent aussi être organisées par la suite ».

On comprend bien l’objet : parler dans la presse d’information générale d’un futur espoir pour toutes celles et ceux (et ils sont nombreux) qui ont des soucis avec leur cholestérol. Et le faire bien en amont des demandes d’AMM. Les phrases sont prêtes qui seront reprises demain par la presse économique :

Pêche au gros

« Malgré la disponibilité des traitements hypolipémiants, des millions de personnes dans le monde  ne parviennent toujours pas à contrôler leur taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité de  manière satisfaisante, a indiqué George D. Yancopoulos, M.D., Ph. D., directeur scientifique de Regeneron et Président de Regeneron Laboratories. Nous avons conçu ODYSSEY, un solide  programme de phase 3 qui comporte 14 études et a recruté plus de 23 500 patients. Nous devrions  rendre compte des résultats de phase 3 de la majorité de nos études cliniques ODYSSEY dans le  courant de l’année 2014. »

Qui en parlera ? Qui n’en soufflera mot ? L’espoir c’est un peu comme aller à la pêche au gros.

A demain

(1)  Passage en gras dans le communiqué de presse de l’agence de presse Burson Marsteller

Tétrazépam / Myolastan (1967-2013)

Cette benzodiazépine a été autorisée à la vente (Sanofi) le 3 mai 1967 . Soit il y aura bientôt quarante-six ans. Plus fort que le Médiator (Servier; trente-trois ans).  C’est fini, aussi, pour elle. Ou presque. Une affaire de jours. De semaines peut-être.

Grâce, semble-t-il, à une forme de renouveau de la pharmacovigilance française et à une nouvelle volonté politique à la tête de l’Ansm il est apparu que le  Myolastan était décidément nettement  trop dangereux et (rarement mais trop fréquemment) mortel.

Les chiffres sont, enfin, là. Par quoi les prescripteurs vont-ils le remplacer ? Les rhumatologues ont-ils eu le temps d’y songer ?

 

Le
 tétrazépam (Myolastan et génériques) a pour indication «Traitement
 des
 contractures 
musculaires 
douloureuses
en
 rhumatologie 
(en 
association 
aux
 traitements 
spécifiques) ».

Rappel.

C’est l’une des 
benzodiazépines 
les
 plus
 prescrites et les plus consommées 
en
France 
(premier
 rang
 en 
nombre
 de
malades
 prévalents
 en
 2009
 et
 2010
 d’après 
les
 données
du
 régime 
général
 de 
l’assurance
 maladie) (1) avec
 des
chiffres
 en 
augmentation 
sur
 lapériode
 2005‐2010. Outre la France le Myolastan est aujourd’hui commercialisé dans trente-sept pays à travers le monde. Le tétrazépam appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe: myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique, anticonvulsivante, amnésiante.  Le tétrazépam reste aujourd’hui la seule benzodiazépine sur le marché français dont la durée de prescription n’est pas limitée.

On sait que ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe « récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA », également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l’ouverture du canal chlore.

 Comme un jeu de piste administratif et réglementaire. Le 12 avril 2013 : ce message de l’Agence nationale de sécurité des médicaments :

« En juillet 2012, avec l’entrée en vigueur de la nouvelle réglementation européenne, le Comité pour l’Evaluation des Risques en matière de Pharmacovigilance (PRAC) a été mis en place. Il a un rôle majeur dans la surveillance des médicaments au sein de l’Union Européenne. Son travail participe au renforcement du dispositif de pharmacovigilance. Il réévalue le rapport bénéfice/risque des médicaments pour des raisons de pharmacovigilance mais examine également les nouveaux signaux, les études de sécurité après autorisation de mise sur le marché (AMM), les rapports périodiques de sécurité, les plans de gestion de risque (PGR) et les résultats des inspections de pharmacovigilance. Chaque Etat-Membre y est représenté par un ou deux délégués. Les patients et les professionnels de santé sont désormais représentés au PRAC (Décision de la Commission Européenne du 1er mars 2013).

Pour comprendre.

Il faut aller dans une annexe. Celle-ci. Mieux encore, consulter un rapport. Celui-ci.  Une instruction menée par la France et un avis européen prononcé à sa demande France.  concerne le tétrazépam. Mieux connu sous le nom de Myolastan. Et ce depuis près de cinquante ans.

En clair : le tétrazépam est une substance active appartenant à la classe thérapeutique des benzodiazépines, utilisée en France pour son activité myorelaxante. Commercialisés depuis 1967, les médicaments contenant du tétrazépam par voie orale (Myolastan et spécialités génériques) sont indiqués dans le « traitement des contractures musculaires douloureuses ». Essentiellement en rhumatologie. Dix sept
 spécialités 
ont
 ou 
ont
 eu 
une
 AMM 
et
 douze
 sont
 commercialisées

Tout aurait pu continuer comme par le passé. C’était compter sans la nouvelle surveillance exercée par la pharmacovigilance en France qui a mis en évidence (par rapport aux autres benzodiazépines) une fréquence élevée d’effets indésirables cutanés pour ce produit, parmi lesquels des effets rares mais graves, voire mortels, tels que des syndromes de Stevens-Johnson, de Lyell et d’hypersensibilité médicamenteuse . L’ANSM a porté ce dossier devant le PRAC en janvier 2013.

Retour au jeu de piste :

S’agissant d’un important problème de sécurité, la procédure d’urgence (article 107 de la Directive européenne 2001/83) a été utilisée. La Belgique et la France étaient en charge de l’évaluation au niveau européen. Après analyse des effets indésirables cutanés précités et compte tenu de la spécificité du profil de sécurité de cette benzodiazépine et des incertitudes quant à son bénéfice thérapeutique, le PRAC a recommandé la suspension de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) des produits contenant du tétrazépam. Des mesures de minimisation ont été envisagées (restriction de l’indication et réduction de la durée de traitement en particulier) mais n’ont pas été jugées suffisantes.

Ces médicaments bénéficiant d’une autorisation nationale dans les Etats-Membres où l’AMM a été
octroyée, la recommandation du PRAC sera examinée par le comité européen de coordination
(CMDh) du 22 au 24 avril avant la mise en place éventuelle des mesures de suspension au niveau
national. Dans l’attente de la position du CMDh, l’ANSM recommande aux prescripteurs de ne plus initier de
traitement par tétrazépam.

Retour au concret :

Les résultats de la base nationale
 de 
pharmacovigilance font état d’un
enregistrement de
 1616
cas,
 dont  
648
graves 
; 
la
moitié
de
ces
effets
sont
des
effets
cutanés
 (805
cas, 
dont
 305 
graves).
 Parmi 
eux , 
on 
retrouve
 33
cas
 de
 syndrome
 de
Stevens‐Johnson 
(dont 
un 
cas 
d’évolution 
mortelle) ,
 33 
cas
 de
 syndrome
 de
Lyell
 (dont
 9 
cas 
d’évolution 
mortelle) , 59
 cas
 d’érythème 
polymorphe
 (dont
 un 
cas 
d’évolution 
mortelle),
 15
 cas
 de
 syndrome
 d’hypersensibilité
 médicamenteuse
 (DRESS)
 
 et
 3
 autres
 cas
 possibles 
de 
DRESS, 5 
cas 
de 
pustulose 
exanthématique 
aiguë 
généralisée
 (un 
6 ème  
cas 
possible).
 Des
 cas
 d’anaphylaxie
 ont
 également
 été
 notifiés
 (97
 cas
 d’urticaire
 ‐ avec
 parfois
 œdème

palpébral
 ou
 de
 la
 face
associé, 
21
cas 
d’œdème
 de
 Quincke 
et
 10
cas 
d’angiœdème),
 auxquels 
il 
faut
 ajouter
 2
 cas
 de
 choc
 anaphylactique
 (SOC
 « Affections
 du
 système
 immunitaire »).
 De 
nombreux
cas
d’hypersensibilité 
retardée 
ont
également 
été 
notifiés ,
dont 
76 
cas 
avec
 patch test 
au
 tétrazépam
 positif ;
 6
 cas
 d’exposition
 professionnelle
 d’hypersensibilité
 retardée
 ont
 été
notifiés
(nombreux 
cas 
dans 
la 
littérature).

Parmi
les
effets
graves
autres
que
cutanés,
les
effets
neurologiques,
les
effets
psychiatriques
et
les
troubles
généraux  représentent
une
part
importante. Dans
la
plupart
des
cas
notifiés,
la
polymédication
est
majoritaire
(association
à
des
antalgique, à
des
anti-inflammatoires
non
stéroïdiens,
à
des
myorelaxants,
etc.). Parmi
 les
 cas
 graves
 des
 laboratoires
 (doublons
 de
 la
 base
 exclus),
on
 retrouve
 7
 cas
 de
syndrome
 de
 Lyell
 dont
 2
 d’évolution
 mortelle,
 4
 cas
 de
 syndrome
 d’hypersensibilité
médicamenteuse
 (DRESS),
 4
 cas
 d’érythème
 polymorphe, 1
 cas
 de
 Stevens-Johnson, 1
vascularite
 leucocytoclasique,
 1
 dermatose
 bulleuse,
 
 8
 cas
 d’éruptions
 diverses.
 A
 noter
également
5
suicides
et
5
tentatives
de
suicide.

Conclusion officielle de la Commission nationale
de
pharmacovigilance du
20
novembre
2012

« Ce
bilan
montre
un
tropisme
cutané
inhabituel
au
sein
de
la
classe
des
benzodiazépines, en plus 
des
 effets
 classiques
 des
 benzodiazépines.
 Le
 déremboursement
 n’est
 pas
 suffisant
 pour
 diminuer
 le
 risque,
 compte
 tenu
 du
 faible
 prix
 de
 toutes
 les
 benzodiazépines.
 Par
 ailleurs,
 le
tétrazépam
 reste
 aujourd’hui
la
 seule
 benzodiazépine
 sur
le
marché
 français
 dont
la
 durée
 de
 prescription
n’est
pas
limitée,»

Pour en finir

Dans l’attente des résultats de la réévaluation européenne l’Ansm rappelle « que le traitement par décontracturant musculaire est un traitement symptomatique et qu’il existe des alternatives thérapeutiques au tétrazépam dont des prises en charge non médicamenteuses. Quand les spécialités à base de tétrazépam doivent être utilisées, l’Ansm recommande de limiter leur durée d’utilisation au strict minimum ». L’Ansm sera-t-elle entendue des rhumatologues et autres prescripteurs ? Seuls les chiffres  de vente « en direct », inaccessibles ou presque en l’état, permettraient de le dire.

 

(1) Une nouvelle fois (comme dans le cas de l’affaire du Médiator) des décisions majeures de santé publique semblent buter sur l’absence de transparence  quant aux données des ventes de spécialités pharmaceutiques. Depuis
que
le
 tétrazépam
n’est
plus
remboursé
 (décembre
2011), le
nombre
de
boîtes
 vendue s
a diminué de 30,3%. Pourquoi a-t-il été déremboursé ? Et pourquoi ne l’a-t-il pas été plus tôt ?

 

Vache folle (2): à propos de l’appétit médiatique pour les catastrophes

Après la mort par les abats, la mort via le sang ? Il y a quinze ans l’opinion découvrait, via la presse d’information générale, l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) le prion pathologique et l’angoisse collective de sa transmission par voie alimentaire conduisant à  une nouvelle forme de la maladie, incurable, de Creutzfeldt-Jakob (vMCJ). Ce fut une crise européenne majeure. Quinze ans plus tard certains agitent à nouveau le spectre en soulevant la question de l’innocuité d’un médicament anticoagulant : l’héparine. Une priorité médiatique ou de santé publique ? Comment savoir ?

La presse ne se repaît pas par plaisir des trains qui déraillent. Si elle se désintéresse ostensiblement de ceux qui arrivent à l’heure c’est pour une autre raison, plus profonde : elle ne se nourrit que d’insolite, d’étrange, de baroques. Il lui faut  des histoires. Mais ce n’est pas tout :  des histoires joliment racontées.

L‘insolite? C’est par exemple ce que range aujourd’hui sous cette étiquette l’Agence France Presse. Extraits:

« Françoise Tenenbaum, adjointe à la santé au maire (PS) de Dijon, propose de faire appel aux vétérinaires dans les déserts médicaux pour faire face à la pénurie de praticiens en France, une proposition prise avec « humour » par les médecins et jugée « irréaliste » par les vétérinaires.
« J’ai réfléchi à la problématique dans laquelle nous sommes, notamment en Bourgogne où il y a des déserts médicaux, et je me suis rendue compte qu’il y avait des vrais médecins dans les territoires, ce sont les vétérinaires, qui peuvent intervenir en urgence », a déclaré l’élue à l’
AFP.
« Je pense qu’il y a un champ de travail, mais il faudrait définir une passerelle de formation et cadrer la mission de ces vétérinaires. Surtout, ce ne serait pas à la place du médecin mais en l’attendant », a ajouté Françoise Tenenbaum, qui a formulé cette proposition dans
Les Echos. (…) « C’est totalement irréaliste et dangereux ! On n’est pas du tout compétents pour faire une médecine humaine », a jugé Gérard Vignault, président du Conseil régional de l’ordre des vétérinaires de Bourgogne.
« Ce serait un recul des soins apportés aux gens. On reviendrait au XIXe siècle, alors que l’on est dans une politique de médecine de pointe: le médecin généraliste est devenu un aiguilleur vers les spécialistes », a-t-il analysé.
Jean-Pierre Mouraux, président du Conseil de l’ordre des médecins de Côte-d’Or, préfère prendre la chose « avec humour ». « C’est un pavé dans la marre et ça fait bouger les canards. On en retiendra les bonnes intentions », a-t-il poursuivi.
Pour Monique Cavalier, directrice de l’Agence régionale de santé de Bourgogne, « aujourd’hui, ce n’est absolument pas pensable ». »

Avec la presse, peu importe la nature – heureuse ou malheureuse – du sujet traité. L’important, l’essentiel, c’est qu’il y ait rupture du quotidien. A cette aune une naissance dans un aéronef vaut les inquiétudes née du comportement a priori menaçant d’un passager. Mais tous les antiques reporters, passés maîtres dans la narration des faits divers, vous confieront (s’ils le veulent bien, plutôt en fin de repas) qu’il est incroyablement plus facile d’écrire (de tenir en haleine) à partir du malheur. Pour eux cela commence localement avec un chien écrasé pour finir, au mieux,  sur un pilier parisien du pont de l’Alma.    

C’est dans ce contexte que s’inscrit une autre forme de rupture, non pas passée mais potentiellement à venir. L’activité journalistique bascule alors du narratif vers le prédictif, domaine hautement plus risqué mais sacrément plus enivrant. On se souvient sans mal  sur ce thème des deux épisodes viraux associés  l’un au A(H5N1), l’autre au A(H1N1). L’ épizootie de la vache folle et son émergence en tant que zoonose furent également à l’origine de nombreuses prédictions médiatiquement transmises. Il y eut ainsi les propos apocalyptiques des premiers prophètes britanniques de malheurs ; vite suivis par les premiers travaux -également britanniques – de modélisation mathématique; des travaux beaucoup trop précoces dont les conclusions laissèrent  redouter des dizaines (voire plus) de milliers de victimes humaines.

Le temps passa et d’autres travaux prédictifs (français) corrigèrent heureusement le tir. On recense aujourd’hui un peu plus de 200 victimes, la plupart en Grande Bretagne. Faut-il espérer que le plus dramatique de cette affaire sasn précédent est désormais derrière nous ? Doit-on au contraire encore redouter de futures  conséquences mortifères associées à la dissémination de cet agent pathogène  transmissible non conventionnel qu’est le prion pathologique responsable de l’ESB et de la vMCJ ? Au-delà des impondérables liés aux inconnues scientifiques peut-on redouter que des fautes politiques ont été (sont actuellement) commises ?     

C’est ce que laisse indirectement penser la revue mensuelle Que Choisir dans un dossier qu’elle vient de consacrer à la sécurité sanitaire de l’héparine, une molécule aux puissantes propriétés anticoagulantes, très largement utilisée à travers le monde à des fins thérapeutiques.    

« Va-t-on vers un nouveau scandale sanitaire ? En 2008 environ quatre-vingt décès et des effets indésirables graves avaient été observés aux Etats-Unis et en Allemagne à la suite de l’administration d’héparine sodique, fabriquée à partir de matière première d’origine chinoise . En France, 34 millions de doses de cet anticoagulant sont administrées chaque année mais quels contrôles réels sur l’héparine importée ? Quelle sécurité sanitaire de l’héparine et du Lovenox, l’héparine leader de Sanofi ? C’est la question posée par l’UFC – Que Choisir qui saisit au 16 novembre le ministre de la Santé, pour demander une évaluation afin de garantir la sécurité des consommateurs français » précise le mensuel de l’association de consommateurs.

Ce mensuel rappelle d’autre part que bien qu’aucun effet grave n’ait été détecté en France, en 2008 l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) avait agi. Elle avait alors notamment demandé par mesure de précaution, le retrait de deux lots d’héparine sodique et avait recommandé aux professionnels de santé de restreindre leur utilisation à la voie d’administration sous-cutanée (pour laquelle aucune augmentation des effets indésirables n’avait été rapportée dans les deux pays touchés). En octobre 2011, l’Afssaps avait également revu ses recommandations de surveillance biologique d’un traitement par l’héparine.

« C’est de Chine que provient aujourd’hui une grande partie de l’héparine. Mais si la législation a été durcie aux Etats-Unis pour l’importation de l’héparine, elle reste plus souple en Europe. La France qui n’accepte que l’héparine de porc, pratique des tests sur l’héparine importée depuis la Chine pour vérifier sa pureté et son origine exclusivement porcine, observe encore l’UFC-Que Choisir.  Le Lovenox, le médicament de Sanofi, représente plus des deux tiers du marché mondial représentant un chiffre d’affaires de près de trois milliards d’euros. Sanofi appliquerait, selon le rapport de l’UFC, des mesures moins strictes de fabrication, pour l’Europe, que pour les Etats-Unis. Si les autorités sanitaires françaises et européennes considèrent ces procédures de contrôles comme suffisantes, ce n’est pas l’avis de certains scientifiques qui pointent l’insuffisance des tests pour garantir l’origine d’espèce de l’héparine consommée en France. »

On en serait là, sur ce fond interrogatif et préventif rationnel pimenté de l’avis de certains scientifiques s’il n’y avait cette chute :  

« Et s’il y avait de l’héparine de bœuf ? Un  mélange d’héparine de bœuf à de l’héparine de porc,  ferait effectivement courir le risque d’une transmission de l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB), aussi appelée maladie de la « vache folle », si l’animal en était atteint. Or les tests actuels, selon l’UFC, pourraient ne pas détecter cette manipulation… » Pourquoi cette extrapolation, cet élargissement du champ des possibles pathogènes ? Sans doute pour mieux attirer l’attention du plus grand nombre. Sans doute aussi pour, corollaire, pousser Xavier Bertrand,  ministre de la Santé (son cabinet et ses services) à prendre des initiatives politiques et des mesures sanitaires.

Des mesures? Faut-il en prendre? Si oui lesquelles ? Si non pourquoi ? Voici un nouvel exercice d’évaluation et de gestion du risque qui est réclamé par voie de presse. Il ne sera pas inintéressant d’observer comment les responsables politiques traiteront (ou pas) de cette question. Et il ne sera pas moins inintéressant de relater de quelle manière les médias d’information générale traiteront (ou pas) de ce traitement.   

 

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