Nouveau : pour savoir si vous êtes empathique, donnez votre salive à « 23andMe »

Bonjour

Tombons-nous ici le yeux grands ouverts dans le piège du réductionnisme ? Soit une publication de Translational Psychiatry (12 mars 2018) : « Genome-wide analyses of self-reported empathy: correlations with autism, schizophrenia, and anorexia nervosa » – un travail relayé par le service de presse de l’Institut Pasteur : « les gènes jouent un rôle dans l’empathie ». Un travail académique 1 où l’on retrouve toutefois, étrangement, la société 23andMe qui aura fourni une fraction d’un trésor génétique qui lui a été gracieusement offert et avec lequel elle a fait de solide bénéfices. On espère que la question des conflit d’intérêts a été minutuesement étudiées 2.

Où l’on s’attaque à la question de l’empathie via sa face nord : génétique. Empathie : « Composé du préfixe grec em-, de en, « dans », et de -pathie, d’après sympathie. Capacité de s’identifier à autrui, d’éprouver ce qu’il éprouve ». Une vieille histoire déjà aux confins de la religion, de la philosophie, de la psychanalyse et des neurosciences. Au carrefour de la sympathie, de la compassion, de l’altruisme voire de la contagion émotionnelle . On attendait la génétique : la voici donc.

46.861 clients et autant de salives

L’étude a été menée par des chercheurs de l’Université de Cambridge, de l’Institut Pasteur, de l’université Paris Diderot, du CNRS et, donc, de la société de génétique 23andMe. Au final « elle suggère que notre empathie n’est pas seulement le résultat de notre éducation et de notre expérience, mais aussi en partie influencée par les variations génétiques ». Voici la définition  donnée de l’objet :

« Jouant un rôle clé dans les relations humaines, l’empathie est à la fois la faculté de reconnaître les pensées et les sentiments d’autrui, et celle d’y apporter une réponse émotionnelle adaptée. Dans le premier cas, on parle d’«empathie cognitive », et dans le second, d’« empathie affective ». »

Un rappel : il y a quatorze ans, une équipe de scientifiques de l’Université de Cambridge mettait au point le Quotient d’Empathie ou EQ, une brève mesure d’auto-évaluation de l’empathie. Grâce à ce test (qui propose de mesurer les deux types d’empathie) les chercheurs ont montré que certains d’entre nous sont « plus empathiques que d’autres » – et que les femmes (en moyenne) sont légèrement plus empathiques que les hommes. Les autistes, quant à eux, rencontrent en moyenne des difficultés avec l’empathie cognitive, même lorsque leur empathie affective reste intacte.

La nouveauté : l’équipe de Cambridge (Pr Simon Baron-Cohen),  l’Institut Pasteur, l’université Paris Diderot, le CNRS (Pr Thomas Bourgeron) et 23andMe, « rapportent les résultats de la plus grande étude génétique menée sur l’empathie, utilisant les données de plus de 46 000 clients [sic] de la société 23andMe. Ces personnes ont toutes complété en ligne le questionnaire EQ et fourni un échantillon de salive pour analyse génétique ».

En pratique : notre empathie est en partie (« au moins un dixième) génétique. Les auteurs du travail nous rassurent : les femmes sont en moyenne plus empathiques que les hommes. « Cependant, cette variation n’est pas due à notre ADN car aucune différence n’a été observée dans les gènes qui contribuent à l’empathie chez les hommes et les femmes, reconnaissent les chercheurs. Par conséquent, la différence d’empathie entre les sexes est le résultat d’autres facteurs, tels que la socialisation, ou de facteurs biologiques non génétiques tels que les influences hormonales prénatales, qui diffèrent également entre les sexes. »

Equation génétique de la prédestination

Les chercheurs observnt aussi que les variants génétiques « associés à une plus faible empathie » sont également associés à un risque plus élevé d’autisme. D’autres entités psychiatiques pourraient être concernées. « Nous franchissons une étape majeure dans la compréhension du rôle joué par la génétique dans l’empathie. Si les gènes n’expliquent qu’un dixième de la variation du degré d’empathie entre les individus, les facteurs non génétiques sont aussi essentiels » affirme Varun Warrier (étudiant en doctorat à l’Université de Cambridge, premier auteur.

Pour le Pr Bourgeron responsable de l’unité  de Génétique humaine et fonctions cognitives, à l’Institut Pasteur, ces résultats offrent « un éclairage neuf et passionnant sur les influences génétiques sous-tendant l’empathie ». « Individuellement chaque gène joue un petit rôle et il est donc difficile de les identifier. La prochaine étape consistera donc à étudier un nombre encore plus grand de personnes afin de répliquer ces découvertes et d’identifier les voies biologiques associées aux différences individuelles en matière d’empathie » dit-il. Parions que 23andMe sera au rendez-vous de la science et du commerce.

Reste aussi, désormais, à travailler les dimensions génétiques du libre arbitre et de la prédestination.

A demain

1 Cette étude a reçu le soutien de l’Autism Research Trust (www.autismresearchtrust.org) et de la Templeton World Charity Foundation (TWCF), Inc. Elle a également bénéficié du soutien du Conseil de la recherche médicale, du Wellcome Trust, de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Université Paris-Diderot, de la Fondation Bettencourt-Schueller, du Cambridge Commonwealth Trust et du St John’s College de l’Université de Cambridge. Elle a été menée en association avec l’Institut national pour la recherche en santé (NIHR) Collaboration pour le leadership en recherche appliquée et soins (CLAHRC) du Cambridgeshire & Peterborough NHS Foundation Trust, l’Institut national de recherche sur le génome humain (NHGRI) des Instituts nationaux de santé (NIH) et la Fondation américaine des sciences.

2 Extrait de la publication : « Research participants were drawn from the customer base of 23andMe, Inc., a personal genetics company, and are described in detail elsewhere. There were 46,861 participants (24,543 females and 22,318 males). All participants included in the analyses provided informed consent and answered surveys online according to a human subjects research protocol, which was reviewed and approved by Ethical & Independent Review Services, an AAHRPP (The Association for the Accreditation of Human Research Protection Programs, Inc.)-accredited private institutional review board (http://www.eandireview.com). « 

Autisme : nouvelles données encourageantes quant à l’espoir d’un traitement médicamenteux

Bonjour

Comment rapporter les faits sans susciter de fausses espérances ? La revue Translational Psychiatry vient de publier les résultats d’une étude qui vient confirmer des données préliminaires observées ces dernières années : « Effects of bumetanide on neurobehavioral function in children and adolescents with autism spectrum disorders ». Ce travail était dirigé par le Dr Eric Lemonnier (CHU de Limoges) et le Pr Yehezkel Ben-Ari  (Neurochlore Research Team, Marseille).

Ces derniers avaient déjà développé une approche originale de la prise en charge d’enfants et d’adolescents atteints d’autisme à partir du bumétanide. Il s’agit ici d’un médicament diurétique qui permet de moduler les niveaux intracellulaires de chlore, en inhibant NKCC1, un canal d’import actif du chlore. Les bases physiologiques de cette approche originale et les premiers résultats de ce travail avaient été exposés dans un communiqué de l’Inserm en 2012. Et développés peu après dans Le Monde (Sandrine Cabut) : « Un diurétique réduit l’isolement des autistes ». Des travaux fondamentaux, publiés ensuite dans Science avaient ensuite conforté cette approche.

Six centres français

 La dernière publication concernant un essai clinique est quant à elle déjà reprise par Le Quotidien du Médecin ainsi que par Le Populaire du Centre (l’étude a été menée en partie au CHU de Limoges). Il s’agit étude de phase 2A suivie d’un essai de phase 2B multicentrique (mené par la société Neurochlore) dans six centres en France (Limoges, Lyon, Brest, Nice Marseille et Rouen) sur quatre-vingt-huit enfants (2-18 ans) souffrant de différentes formes de syndromes autistiques. « Cette étude vient de montrer des résultats encourageants en faveur de la bumétanide sur plusieurs échelles d’autisme, expliquent les signataires de ce travail. Ces résultats permettent d’envisager une prise en charge globale du trouble et particulièrement de ses symptômes clés, le déficit social et les comportements stéréotypés. L’utilisation prolongée chez l’enfant de la bumétanide peut être envisagée car son acceptabilité chez l’adulte est bien documentée, ce produit étant utilisé dans l’insuffisance cardiaque et les œdèmes d’origine rénale et hépatique depuis de nombreuses années. »

Pour autant le Dr Lemonnier met en garde quant aux dangers inhérents à une utilisation de ce médicament en dehors de ses indications actuelles et de tout cadre médical réglementaire. Dans cette étude les patients ont été divisés en quatre groupes et traités deux fois par jour pendant trois mois avec 0,5, 1 ou 2 mg de bumétanide, ou avec un placebo. Les chercheurs ont observé une amélioration de la sociabilité et une réduction des comportements répétitifs.

« Le traitement a néanmoins donné lieu à un certain nombre d’effets secondaires : polyurie, hypokaliémie, perte d’appétit, déshydratation, asthénie, note Le Quotidien du Médecin. Si l’hypokaliémie a été facilement traitée par une supplémentation en potassium, certains effets secondaires se sont avérés suffisamment importants pour motiver un arrêt de traitement chez plusieurs patients, essentiellement ceux ayant reçu la plus forte dose de bumétanide. Le meilleur rapport bénéfice-risque a été établi à 1 mg. »

Réseaux neuronaux

Et maintenant ? Dans un communiqué les sociétés Servier et Neurochlore viennent d’annoncer la signature d’un accord de licence exclusive pour le développement et la commercialisation du bumétanide pour cette indication en Europe. Le passage à la phase 3 est soumis à l’autorisation de l’Agence européenne du médicament (EMA). Cette phase durerait un an et porterait sur quatre cents enfants et adolescents de cinq pays européens, traités pendant au moins six mois. Un dépôt de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché n’est pas envisagé avant la fin 2021. Les chercheurs espèrent une commercialisation en 2022.

« Je suis ravi de voir que les recherches fondamentales que nous menons depuis plusieurs décennies sur le développement des courants ioniques vont aboutir au traitement d’un syndrome qui n’en a pas à l’heure actuelle. Cela illustre l’importance de la recherche fondamentale de type cognitif et de la collaboration avec des médecins et psychiatres comme le Dr Lemonnier. J’ai toujours considéré que les recherches expérimentales doivent être centrées sur des concepts majeurs sans préjuger d’une application qui peut éventuellement et ultérieurement survenir de façon inattendue, explique le Pr. Yehezkel Ben-Ari. La compréhension du développement des réseaux neuronaux dans des conditions pathologiques ouvre ainsi la piste à de nouvelles approches thérapeutiques de maladies cérébrales, surtout lorsqu’il s’agit de syndromes ayant une origine intra-utérine. »

A demain

 

Anorexie et génétique : peut-on vraiment parler, sans danger, du « plaisir de maigrir » ?

 

Bonjour

Ainsi donc c’était aussi simple que cela : il suffisait d’inverser la charge de la preuve. Des décennies à plancher sur l’anorexie pour en arriver à cette conclusion confondante : les malades n’ont pas peur de perdre du poids  mais prennent du plaisir à en perdre. Telle est bien, noir sur blanc, la conclusion livrée par un communiqué de l’Inserm annoncé depuis quelques jours déjà : « L’anorexie : plaisir de maigrir plutôt que peur de grossir ». Un communiqué qui renvoie à une publication de Translational Psychiatry que l’on peut lire intégralement ici :  Higher reward value of starvation imagery in anorexia nervosa and association with the Val66Met BDNF polymorphism”.

Ce travail a été dirigé par le Pr Philip Gorwood chef de service de la Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale Hôpital Sainte-Anne, 100 rue de la Santé). Il réunit des chercheurs de l’Inserm (unité 894) et du département de psychiatrie et de psychothérapie de l’Université allemande d’Ulm. Comment traduire au mieux un travail que l’on perçoit complexe et des conclusions que l’on pressent polémique ?

D’abord rappeler le sujet étudié (en rappelant qu’il n’existe pas de traitement médicamenteux) :

« Très souvent associée à une souffrance psychologique majeure, l’anorexie mentale est un trouble du comportement alimentaire qui affecte majoritairement les jeunes filles. Le diagnostic repose sur trois critères internationaux : la présence d’une restriction alimentaire menant à la perte de poids, une perception déformée du poids et du corps et une peur intense de grossir. »

Puis écouter le Pr Gordwood :  

« Lorsque la recherche piétine, il est important de remettre en question les critères qui sont à la base même du trouble. Nous avons donc ré-évalué le dernier critère, pourtant bien présent dans le discours des patientes, en faisant l’hypothèse qu’il s’agirait d’un reflet en miroir de ce qui est réellement impliqué, c’est-à-dire un effet récompense de la perte de poids. Nous avons établi le postulat que les patientes ressentaient le plaisir de maigrir plutôt que la peur de grossir.»

S’intéresser à la méthode utilisée :

Pour ne pas être influencé par le discours et l’analyse des patient(e)s quant à leurs difficultés et souffrances alimentaires, les chercheurs ont utilisé un test de « conductance cutanée » qui mesure le taux de sudation de la peau du sujet exposé à diverses images. L’émotion provoquée par certaines « images » entraîne en effet une augmentation de la transpiration, augmentation à la fois « rapide et automatique ».

En pratique les chercheurs ont montré des « images » de personnes de « poids normal » ou en « surpoids » à soixante-et-onze patientes adultes volontaires suivies à la Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale du Centre hospitalier Sainte-Anne. Chez ces patientes, de poids variés et présentant divers degrés de sévérité de la maladie, la vision de ces images provoquait à peu près la même réaction que celle des sujets sains. A l’inverse, face à des images corporelles de maigreur, les patientes présentaient des émotions évaluées comme positives tandis que les sujets sains (vingt femmes) n’avaient pas de réaction particulière.

Rappeler le contexte générique et y insérer les résultats obtenus :

« L’anorexie est un trouble qui a une forte héritabilité (70%). Un des gènes les plus souvent associés à l’anorexie mentale code pour le BDNF [brain-derived neurotrophic factor] un facteur impliqué dans la survie des neurones et la neuroplasticité. Dans le cas des patientes souffrant d’anorexie mentale, l’étude indique que l’augmentation de transpiration face aux « images » de maigreur corporelle s’explique par la présence d’une forme (allèle) spécifique du gène en question. Ce résultat a été confirmé après examen des variables potentiellement confondantes telles que le poids, le type d’anorexie, ou encore l’ancienneté du trouble. »

 Tirer les conclusions :

« Ces résultats renforcent l’approche génétique comme manière d’aborder différemment les symptômes clés de l’anorexie mentale ; orientent les travaux de recherche sur les circuits de récompense plutôt que d’évitement phobique, suggèrent que certaines approches thérapeutiques pourraient avoir un bénéfice net sur cette pathologie, telles que la remédiation cognitive et la thérapie en pleine conscience. »

Quelle lecture feront de tout cela celles et ceux qui, directement ou pas souffrent de ce trouble ? Qu’en diront les spécialistes de la psyché et de la thermodynamique de l’inconscient ?  Ne risque-t-on pas de bien mal se faire comprendre en évoquant le « plaisir » que prendraient des malades à maigrir – maigrir au point, parfois, d’en mourir ?

A demain

Alcoolisme : le vieil Aotal® va-t-il bientôt faire un come-back génétique ?

Bonjour

Agitations dans le champ de la dépendance à l’alcool. Dans la foulée du Baclofène®, les lignes médicamenteuses bougent. Il y a bien évidemment l’offensive Selincro® (18 mg de nalmefène).  On annonce aussi sous peu une offensive Alcover® – voir Le Parisien. C’est là une spécialité dérivé du GHB, à base d’oxybate de sodium, qui aurait « fait ses preuves » en Italie durant plus de vingt ans, dans le sevrage et le maintien de l’abstinence des cas sévères à très sévères de dépendances à l’alcool. Une demande d’AMM en France et dans toute l’Europe sera déposée en novembre par le laboratoire D&APharma qui dit avoir a développé une nouvelle forme galénique pour prévenir d’éventuels mésusages (la célèbre « drogue du viol »).

Grand ancien

Et puis l’hypothétique retour d’un grand ancien. Soit l’Aotal® (acamprosate)  « médicament couramment utilisé dans la prise en charge de l’alcoolodépendance et agit en réduisant l’excitabilité neuronale pour favoriser l’abstinence ». Commercialisé (15 euros les 60 comprimés remboursés à 65%) par Merck Serono dans le cadre d’un maintien de l’abstinence associé à une prise en charge psychologique.

C’est aussi un médicament assez peu prescrit et d’une efficacité globale toute relative (1). Faut-il imaginer un retour de l’Aotal®  et un retour, qui plus est, génétiquement éclairé ? C’est ce qu’on peut lire entre les lignes d’une  étude internationale identifiant des marqueurs génétiques spécifiques aux personnes qui pourraient réellement bénéficier de ce traitement. Cette étude vient d’être publiée dans Translational Psychiatry 7 October 2014 doi:10.1038/tp.2014.103 Genetic markers associated with abstinence length in alcohol-dependent subjects treated with acamprosate. Ce travail (américain, suédois et allemand) a été dirigé par le Dr Victor Karpyak, psychiatre à la célèbre Mayo Clinic (2).

Abstinence

Les résultats obtenus montrent, schématiquement ;  que les patients porteurs de certains variants génétiques sont susceptibles de bénéficier de plus longues périodes d’abstinence, du moins au cours des premiers mois de traitement. Plusieurs gènes (GATA4, PER2 et SLC29A1) sont associés à la réponse au traitement par l’acamprosate. Des études récentes indiquent également que la glycine (qui active les récepteurs NMDA connus pour leur implication dans la mémoire) peut avoir un rôle important dans les troubles liés à l’alcool et la réponse au traitement.

Pour leur part les chercheurs de la clinique Mayo Clinic ont étudié le lien entre la variation dans les gènes candidats (impliqués dans le métabolisme et le transport de la glycine et les niveaux de glutamate) et la durée d’abstinence chez plusieurs centaines de patients alcoolo-dépendants traités avec l’acamprosate.

Idem outre-Rhin

Après prise en compte des facteurs environnementaux et physiologiques ils observent que les patients porteurs de certaines variantes génétiques situées dans le gène GRIN2B, parviennent à rester sobres plus longtemps que les autres patients. Ils parviennent à reproduire ce résultat sur un échantillon d’une centaine d’autres patients alcoolo-dépendants traités en Allemagne.

Est-ce la porte entrouverte d’un traitement médicamenteux personnalisé de l’alcoolo-dépendance ? La première étape vers le développement d’un test pharmacogénétique qui permettra aux médecins de choisir le traitement approprié pour les sous-groupes spécifiques de patients alcoolo-dépendants ? C’est la foi qui habite le Dr Victor Karpyak ? Est-ce le cas de Merck Serono ? Et qu’en sera-t-il, génétique ou pas, de l’effet placebo ?

A demain

1 Une méta-analyse Cochrane (Rösner S et al. Acamprosate for alcohol dependence. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9) publiée en 2011 évaluant l’efficacité et la tolérance de  l’acamprosate (N=3233) versus placebo (N=2939) et naltrexone (N=402) chez des  patients alcoolo-dépendants. Ont été inclus dans cette analyse 24 essais cliniques  randomisés, contrôlés, réalisés en double aveugle.

Acamprosate versus placebo (24 essais cliniques – durée de traitement de 8  semaines à 1 an)

Associé à une prise en charge psychosociale, l’acamprosate a réduit le risque de  rechute après désintoxication (RR 0,86 ; IC95% [0,81-0,91]) et a augmenté la durée  cumulée d’abstinence (différence moyenne 10,94 jours ; IC95% [5,08-16,81]) en  comparaison à un placebo (critères principaux de jugement).

Concernant les critères secondaires de jugement, aucune différence n’a été observée entre l’acamprosate et le placebo quant aux taux de gammaglutamyltransferase et  sur la reprise d’une consommation abusive d’alcool. En termes de tolérance, seule la diarrhée a été plus fréquente sous acamprosate que sous placebo (différence de risque de 0,11 ; IC95% [0,09-0,13]).

Acamprosate versus naltrexone (3 essais cliniques – durée de traitement de 12 à 16 semaines)

Aucune différence n’a été observée entre ces deux traitements sur le risque de  rechute et sur la durée cumulée d’abstinence (critères principaux de jugement).  Concernant les critères secondaires de jugement, en comparaison à la naltrexone,  l’acamprosate a été associé à des taux supérieurs de gammaglutamyltransferase (différence moyenne de 9,7 ; IC95% [5,18-14,22]) ainsi qu’à un risque plus élevé de diarrhée (différence de risque de 0,27 ; IC95% [0,21-0,33]). Aucune différence n’a été observée entre les groupes de traitement sur la reprise d’une consommation abusive d’alcool.

2 Correspondence: Dr VM Karpyak, Department of Psychiatry and Psychology, Mayo Clinic, Rochester, 200 First Street South West, Rochester, MN 55905, USA. E-mail: karpyak.victor@mayo.edu